公卫执业-卫生毒理学（2020）-[基础]超值精品

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第一节　毒理学的基本概念

第01讲　毒理学、毒性第03讲　剂量-效应和剂量-反应关系...

查看课程讲义>>

　　三、剂量-效应和剂量-反应关系
　　>>剂量-效应和剂量-反应关系的概念
　　1.剂量：有多种表示方式。可以指机体接触化学物的量或在试验中给予机体化学受试物的量（暴露剂量或外剂量），可分为潜在剂量（是指机体实际摄入吸入的量）和应用剂量（是指直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量）。
　　剂量：又可指化学物吸收入血的量（内剂量），也可指到达靶器官并与其相互作用的量（靶器官剂量或生物有效剂量）。毒理学中通常指外剂量，单位mg/kg体重，mg/m³空气。
　　化学物对机体损害作用取决于其在靶器官中的剂量，一般暴露剂量越大，靶剂量越大，因此提及剂量，应注明途径。

　　2.效应和反应
　　根据所测定的有害作用的生物学和统计学的特点。
　　效应是量反应（计量资料），表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。
　　反应是质反应（计数资料），指暴露某一外源化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比例。
　　3.剂量-效应和剂量-反应关系
　　剂量-效应关系表示化学物的剂量与个体或群体中发生的量效应强度之间的关系。
　　剂量-反应关系表示化学物的剂量与某一群体中质效应的发生率之间的关系。
　　化学物的剂量越大，所引起的量反应强度应该越大，或出现的质反应发生率应该越高。这俩关系被视为受试物与机体损伤之间具有因果关系的重要证据。

　　4.剂量-效应和剂量-反应关系曲线
　　以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比值为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图。
　　（1）直线
　　
　　（2）抛物线
　　
　　（3）S形
　　
　　（4）U形

　　剂量-效应和剂量-反应关系的比较

	剂量效应关系	剂量反应关系
曲线	量反应	质反应
应用	个体	群体
基础	毒理与分子生物作用	统计学理论
中段斜率	机制相似的斜率相等	易感性分布
斜率位置	个体易感性	群体中位易感性

　　（5）低剂量兴奋效应
　　一些有毒物质，在高剂量时产生有害效应，而在低剂量时却具有某些兴奋效应，一些非营养性的有毒物质，在高剂量时产生有害效应，而在低剂量时却具有某些兴奋效应，也会使剂量-反应关系曲线呈U形、倒U形、J形等。
　　

　　>>剂量-反应关系研究的意义
　　①确认该效应是化学物的毒性反应。
　　②剂量-反应的信息可确定平均（中位数）反应。
　　③剂量-反应曲线的斜率提示危害程度和有效剂量范围。
　　④剂量-反应曲线左侧的形状可能表示人群中存在一定比例的极易感的亚人群。
　　⑤以特定的终点反应的平均值和范围可对不同化学物进行定量比较，特别是如果在类似条件下收集的信息。
　　⑥从剂量-反应数据可能得到未观察到效应水平（NOEL）或未观察到有害效应水平（NOAEL），也可得到基准剂量。这些参数可用于安全性评价和危险评定。

　　四、时间-反应关系
　　在毒理学中，时间-反应关系涉及多个方面，如在某一固定剂量时，毒效应发生的时间过程，或对于相同的效应，时间与剂量的关系。
　　1.潜伏期
　　指在单次剂量或短期暴露化学物后至出现第一个临床症状/体征所需的时间。
　　暴露与效应出现之间的时间间隔取决于暴露剂量。
　　t·Dⁿ＝常数
　　t＝中位潜伏期，D＝剂量或浓度，n＝通常大于1并且依赖于物质、机体和测试条件。
　　2.延迟效应
　　一些化学物的毒效应只有在长期暴露后才出现。因为在毒效应出现之前必须有效应蓄积。
　　灭鼠剂因毒磷抑制凝血酶原合成，当凝血酶原贮备耗竭可发生严重内出血，引起大鼠死亡。饲料浓度在3.2～400mg/kg大鼠中位死亡时间为5～7天；饲料浓度在1.6mg/kg时中位死亡时间即延长至30天。

　　3.效应持续时间
　　仅用于停止暴露后可逆的效应。
　　如果在靶器官中化学物或其代谢产物某一时间浓度超过了最小有效浓度C_eff，即可发生效应；反之则效应消失。
　　4.暴露时间与浓度
　　对于达到某一反应/效应，暴露时间与浓度存在关系式C·t＝K（常数）
　　如果物质以固定的浓度（C）存在，吸收量将与浓度和暴露时间的乘积成比例。换句话说，累积剂量与C·t成比例。当累积剂量等于有效剂量时，就发生效应。
　　毒物浓度与暴露时间关系

【例题】下列哪项不属于卫生毒理学研究任务　　A.对外源化学物进行毒理学评价和危险评定　　B.研究机体中毒机制　　C.保护高危险人群　　D.为制定有关安全限值提供科学依据　　E.研究预防和治疗化学物中毒的措施


	『正确答案』C 『答案解析』卫生毒理学的研究任务主要有：①对环境因子特别是外源化学物进行安全性毒理学评价和危险评定；②研究机体与环境因子有害的交互作用的规律即中毒机制；③为制定有关安全限值/卫生标准和管理措施提供科学依据；④研究预防和治疗化学物中毒的措施。

【例题】外源化学物对生物体引起损害作用的固有的能力是　　A.毒效应谱　　B.毒素　　C.毒物　　D.毒性　　E.中毒


	『正确答案』D 『答案解析』毒性是指化学物对生物体引起损害作用的固有的能力。毒性是物质一种内在的，不变的性质，取决于物质的化学结构。

【例题】毒效应谱包括　　A.负荷增加　　B.亚临床变化　　C.死亡　　D.致畸致癌致突变作用　　E.以上都是


	『正确答案』E 『答案解析』毒效应谱，随剂量的增加可以表现为：①外源化学物的机体负荷增加；②意义不明的生理和生化改变；③亚临床改变；④临床中毒；⑤死亡。毒效应谱还包括致癌、致突变和致畸胎作用。

【例题】以下关于靶器官叙述不正确的是　　A.是化学物直接发挥毒作用的器官　　B.毒效应的强弱主要取决于毒物在靶的浓度　　C.甲基汞的靶器官是脑组织　　D.靶器官中毒物的浓度一定最高　　E.骨骼不是铅的靶器官


	『正确答案』D 『答案解析』靶器官不一定是该物质浓度最高的器官。例如铅蓄积在骨中，但其靶器官为中枢神经系统和造血系统。

【例题】以下不是毒理学研究方法的是　　A.数理统计法　　B.整体实验法　　C.体外实验法　　D.人体观察法　　E.流行病学研究


	『正确答案』A 『答案解析』数理统计法是流行病学的研究方法，不是毒理学研究方法。

【例题】吸收入血的外源化学物的量为　　A.暴露剂量　　B.潜在剂量　　C.应用剂量　　D.内剂量　　E.靶剂量


	『正确答案』D 『答案解析』内剂量为经吸收到机体血流的外源化学物的量。此定义说明只有在接触部位被吸收的剂量才造成远离部位的损害。

【例题】关于剂量-反应关系叙述不正确的是　　A.确认化学物毒性　　B.可确定平均反应，给出易感性范围　　C.对不同化学物进行定量比较　　D.确定基准剂量，为危险度评价收集资料　　E.确定何种暴露途径危害更显著


	『正确答案』E 『答案解析』剂量-反应关系只能观察剂量和发生反应的发生率的关系，不能确定是何种暴露途径。

　　五、表示毒性的常用参数
　　>>致死剂量或浓度
　　1.绝对致死剂量或浓度（LD₁₀₀或LC₁₀₀）
　　是指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。
　　表示或比较外源化学物毒性时，一般不用该指标，由于个别个体耐受性过高。
　　2.半数致死剂量或浓度（LD₅₀或LC₅₀）
　　是指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。
　　是经统计学计算得到的数值，用以表示急性毒性的大小。LD₅₀数值越小，表示急性毒性强。
　　3.最小致死剂量或浓度（LD₀₁，MLD或LC₀₁，MLC）
　　是指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。
　　4.最大非致死剂量或浓度（LD₀或LC₀）
　　是指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。

　　>>观察到损害作用的最低剂量（LOAEL）
　　是在规定的暴露条件下，某种物质引起机体（实验动物或人）出现某种损害作用的最低剂量或浓度。
　　>>未观察到损害作用剂量（NOAEL）
　　是在规定的暴露条件下，某种物质不引起机体出现可检测到的损害作用的最高剂量或浓度。
　　比NOAEL高一个剂量组即为LOAEL，急性、短期重复剂量、亚慢性和慢性毒性试验都可分别得到各自的LOAEL和NOAEL。
　　LOAEL和NOAEL是评价外源化学物毒作用与制定安全限值的重要依据。
　　>>观察到作用的最低剂量和未观察到作用剂量（LOEL和NOEL）
　　概念同上述LOAEL和NOAEL，但描述的是非损害作用，例如治疗作用。
　　>>损害作用的阈值
　　指一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度。
　　损害作用的阈值为一种物质的剂量，低于阈值时效应不发生，达到或高于阈值发生效应。
　　损害作用阈剂量应该在实验确定的NOAEL和LOAEL之间。在进行危险评定时通常用NOAEL作为阈值的近似值。

　　>>安全限值
　　是指为保护人群健康，对某种环境因素（物理、化学和生物性）的总摄入量的限制性量值或在生活和生产环境及各种介质（空气、水、食物、土壤等）中所规定的浓度和暴露时间的限制性量值。
　　①基于健康的指导值，以单位体重表达对人群不产生有害作用的剂量或浓度。包括：每日允许摄入量（ADI）、可耐受的每日摄入量（TDI）等。
　　②涉及具体的暴露条件和介质，以单位环境介质表达，根据人体健康安全限值和暴露评定的结果，进一步考虑技术上和经济上的可行性，得到在各种环境介质中的卫生标准。包括：职业卫生标准、环境空气质量标准等。
　　一般认为，外源化学物的系统毒性和致畸作用是有阈值的。制定安全限值是从动物实验或人群调查得到LOAEL或NOAEL。安全限值＝NOAEL/不确定系数。
　　而遗传毒性致癌物和细胞致突变物通常认为是无阈值的，只能使用实际安全剂量（VSD）：是指此剂量能以99%可信限的水平使超额癌症发生率低于10^-6。

　　六、剂量-反应关系比较
　　>>暴露范围和危害范围
　　暴露范围（MOE），表示为MOE＝NOAEL/人群暴露量。MOE大，发生有害作用危险小。
　　危害范围（MOH），表示为MOH＝人群暴露量/安全限值。MOH大，发生有害作用危险大。
　　
　　>>毒作用带
　　急性毒作用带（Zac）Zac＝LD₅₀/Limac。Zac值小，说明化学物从产生急性轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险大。
　　慢性毒作用带（Zch）Zch＝Limac/Limch。Zch值大，说明化学物从产生轻微的慢性毒效应到急性中毒之间剂量范围宽，故发生慢性中毒的危险大。

【例题】最大无作用剂量是　　A.一群个体中不引起死亡的最高剂量　　B.阈剂量　　C.未能观察到任何对机体损害作用的最低剂量　　D.未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量　　E.人类终身摄入该化合物未引起任何损害作用的剂量


	『正确答案』D 『答案解析』最大无作用剂量指未观察到损害作用剂量（NOAEL），是在规定的暴露条件下，某种物质不引起机体出现可检测到的损害作用的最高剂量或浓度。

【例题】急性毒性评价的常用参数有　　A.LD₅₀ 　　B.Limac 　　C.Zac 　　D.LOAEL 　　E.剂量-反应曲线的斜率


	『正确答案』A 『答案解析』半数致死剂量或浓度（LD₅₀或LC₅₀）是经统计学计算得到的数值，用以表示急性毒性的大小。

【例题】有阈值效应　　A.能够检测出阈值的效应属有阈值效应　　B.不能使用安全限值，只能使用实际安全剂量VSD 　　C.发育毒性或胚胎毒性引起的结果属于有阈值效应　　D.生殖细胞突变引起的生殖毒性则也属有阈值效应　　E.以上都不是


	『正确答案』A 『答案解析』有阈值效应能够检测出阈值的效应属有阈值效应。一般认为，外源化学物的系统毒性和致畸作用是有阈值的。

【例题】关于Zac和Zch说法正确的是　　A.Zac=Limac/LD₅₀ 　　B.Zac越大，表明化学物质引起急性死亡的危险性越大　　C.Zch值大，发生慢性中毒危险小　　D.Zac是急性毒性常用参数之一　　E.Zch为慢性阈剂量与急性阈剂量的比值


	『正确答案』D 『答案解析』急性毒作用带（Zac）Zac＝LD₅₀/Limac。Zac值小，说明化学物从产生急性轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险大。　　慢性毒作用带（Zch）Zch＝Limac/Limch。Zch值大，说明化学物从产生轻微的慢性毒效应到急性中毒之间剂量范围宽，故发生慢性中毒的危险大。

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