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抗菌药物临床应用的基本原则

2007-10-20 17:31 医学教育网
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  抗菌药物是治疗感染性疾病的特效药物,由于广泛大量地使用,使细菌耐药性不断增加,已构成全球性的突出问题。新生产的抗菌药物层出不穷,使各类抗菌药物的作用特点及不同品种之间差别更难以把握。因此,本文特对抗菌药物临床应用中的某些问题进行讨论,以供临床医生在合理选择抗菌药物时参考。

  1 抗菌药物治疗的基本原则

  1.1 正确选药 尽早确立病原学诊断(主要为细菌学),测定细菌药物敏感试验,是正确选用抗菌药物的先决条件。应熟悉抗菌药物的抗菌谱、抗菌活性、临床药理、适应证及可能产生的不良反应,结合患者具体情况合理用药,尤其应注意对新生儿、老年人、孕妇、肝肾功能障碍、免疫功能缺陷、院内外感染、原发基础疾病等患者的用药。

  1.2 抗菌治疗方案

  1.2.1  经验性治疗 在病原菌分离出来之前,或药敏试验获结果前,先根据临床诊断考虑最可能的病原菌,进行经验性治疗。下列情况必须尽快治疗:①感染直接威胁生命时;②如果治疗延迟到获得培养结果后再进行治疗,那么本来威胁不大的感染可能会加剧;③致病菌可预测到,即使治疗失败,所引起的危险性不大。脑膜炎、肺炎患者在取得脑脊液、血及痰培养后即可开始经验性治疗;又如,对1例复发性无并发症性膀胱炎患者,而各方面情况均较健康的年轻妇女,虽然作尿培养十分容易,但考虑感染很可能由大肠杆菌引起,故在获得培养结果前用复方磺胺甲唑或氟喹诺酮类药物治疗3 d,就可成功完成治疗。但由于经验性治疗不具有肯定性,因而对重症病例一般须采用广谱抗菌药物,以覆盖较多的病原菌,如能获良好临床反应,仍可继续进行治疗。

  1.2.2 特定性治疗 当感染类型已确定,病原菌获得阳性结果,药敏试验已获结果,即可选择抗菌药物进行特定性治疗。这种治疗方案具有肯定性,可结合抗菌活性、药动学特征、药效学、不良反应、药源及价格等综合考虑。其目标应具有最大治疗效果,当应用窄谱抗生素治疗已足够时,既可使费用低廉,又较安全。如果病情严重,或混合感染,则应采用联合抗菌治疗,同时严密观察,避免完全、盲目地依赖治疗方针。若按标准治疗方案失败时,则须进一步研究病因,对不常见的病原学需寻找不同的特殊治疗。

  1.2.3 预防性用药 目的在于防止某种或多种细菌侵入人体。一般而言,抗菌药物用于防止某1,2 种特殊细菌引起的感染,可能获得相当效果,如用于防止多种细菌侵入,则往往适得其反,不仅不能控制感染,而且可能导致高度耐药菌感染,而更不易控制,因而预防性抗菌药物的应用必须有明确的预防性应用指征。

  1.3 综合治疗 在治疗细菌感染时,必须强调综合治疗的重要性,如加强人体的免疫功能、原发疾病的处理、局部病灶的清除、水与电解质和酸碱平衡的纠正,及改善微循环、补充血容量等,不应过分强调抗菌药物的功效而忽视人体的内在因素。

  1.4 避免使用的情况 病菌感染或发热原因不明者,除非病情严重或高度怀疑为细菌感染外,一般不宜轻易采用抗菌药物。另外,皮肤、粘膜局部应尽量避免应用抗菌药物,因易致过敏反应和导致耐药菌株的产生。主要供局部应用的抗菌药物有新霉素、磺胺嘧啶银盐、磺胺醋酸钠等,其他药物特别是青霉素类的局部应用要尽量避免[1]。

  2 抗菌药物的预防性应用

  在内科领域,有明确应用预防性抗菌药物的指征者仅限于少数情况,而目前对一些病毒性感染、昏迷、休克、心力衰竭等患者,大多采用抗菌药物;用肾上腺皮质激素治疗者,也常合并应用抗菌药物,其实这并不适宜。外科领域中,抗菌药物大多用于预防手术后感染;外伤、烧伤病人;留置导尿管及气管切开者,但有时无原则地应用于无菌手术和正常分娩者,实际并无预防意义,其结果不仅未能使继发细菌感染减少,反而使所得感染多为耐药菌,而使治疗困难[2]。预防性应用抗菌药物的适应证见表1。

  表1 预防应用抗菌药物的适应证

预防目的 疾病、手术或其他情况 抗菌药物应用方法 备 注
风湿热复发 风湿性心脏病(儿童病例)、风湿热(儿童及成人) 苄星青霉素60万~120万U,im,每3周1次,疗程数年以上;或定期作咽拭培养,有溶血性链球菌时给普鲁卡因青霉素G,im,40万~80万 U/d,疗程10 d 对青霉素类过敏者可用红霉素,0.2~0.5 g/d,或SD 1.0 g,分2次,疗程同青霉素
感染性心内膜炎 风湿性或先天性心脏病患者进行心脏手术、瓣膜置换、口腔手术,食管切除,尿路手术等
①术前青霉素100万 U+普鲁卡因青霉素80万 U,im,术后同量,q8h,共8次。②术前静脉滴注头孢唑啉2 g,术后8及16 h重复1次
疑为肠球菌感染时,氨苄西林代替青霉素。大手术时与氨基糖苷类同用。对青霉素类过敏者术前改用去甲万古霉素0.8 g,静脉滴注,术后红霉素0.25 g,q6h,共8次
流行性脑脊髓膜炎 流行性脑脊髓膜炎流行时 ①SD 1~2 g/d,分2次口服,儿童0.5 g/d,疗程2~3 d
②利福平,成人450~460 mg/d,儿童10 mg/kg,共4次
③米诺环素,初次量成人200 mg,儿童4 mg/kg,继用100 mg(儿童2 mg/kg),q12h,共5 d
对磺胺药耐药的菌株宜改用利福平(<1岁的剂量宜为5 mg/kg),或米诺环素。青霉素清除带菌状态的作用差
气性坏疽 复杂外伤、战伤、闭塞性脉管炎患者下肢截除等
扩创术或手术前即予应用,肌肉注射或静脉滴注,青毒素钠(钾)盐80万U,以后每6~8 h给药1次,疗程5 d 抗菌药物应用不能替代扩创术,对青霉素过敏者可改用:术前克林霉素600 mg或甲硝唑0.5 g,静脉滴注,术后同量,口服或静脉滴注,q8h,共5 d
脆弱类杆菌、大肠杆菌等感染 结肠手术(无梗阻病例)
①术前2 d,庆大霉素80 mg及甲硝唑400 mg,po,q8h
②术前0.5 h及术后6,12 h静脉滴注庆大霉素80 mg及甲硝唑500 mg
术后不能口服时可用甲硝唑静脉滴注
烧伤后败血症 严重烧伤 按创面或焦痂下的主要细菌选用适宜抗菌药物 疗程按具体情况而定,一般1~2周
念珠菌感染 虚弱病人长期应用抗菌药物 酮康唑0.4 g/d,分2次口服 按具体情况每2~3周用药3~5 d
新生儿感染[链球菌、金黄色葡萄球菌(金葡菌)、大肠杆菌等感染] 溶血性链球菌感染、金葡菌感染
青霉素G钠(钾)盐5万U/kg,分2次肌肉注射(溶血性链球菌感染);耐酶青霉素,im,或po(金葡菌感染)
疗程5~10 d。这一措施需继续至流行控制为止,一般需2周
新生儿眼炎(包括淋病性眼炎、沙眼等) 母亲患淋病或沙眼衣原体阴道炎 四环素、红霉素等眼药水点眼或眼膏涂眼  
布氏杆菌病、鼠疫等
实验室工作者不慎感染致病菌如布氏杆菌、鼠疫杆菌等 四环素加链霉素(布氏杆菌病)、庆大霉素或链霉素加SD(鼠疫) 剂量和疗程参阅布氏杆菌病、鼠疫等的治疗视具体情况而定
疟疾
进入疫区者
乙胺嘧啶25 mg+磺胺多辛(周效磺胺)500 mg的复方片剂,成人每2周1次,每次2片  

  3 抗菌药物的治疗性应用

  3.1 院外感染抗菌药物的选择 所选用的药物应疗效确切,病人耐受性良好,安全,毒性低微及费用低廉。一般采用口服药物,且多为经验性用药,治疗失败的原因可能为病原菌对所应用的抗菌药物不够敏感,或病人未能很好遵守医嘱。如病原菌已知,应根据药敏试验调整用药。考虑经济与效益比,亦可在院外接受抗菌药物的静脉注射,当病情转为严重时应住院治疗,并注意发生院内感染的可能。静脉注射药物转为口服治疗途径的序贯给药方针被认为是较为经济的策略。

  3.2 院内感染抗菌药物的选择 首先对医院内临床常见的致病菌及其对抗菌药物的耐药情况应有所了解,继而根据当地易感性模式、临床经验、感染部位、潜在毒性和费用等制定治疗方案。院内感染致病菌多为耐药菌,故一般选用广谱抗菌药,一旦病原学被证实,则应根据药敏试验结果调整用药。另外,除特定性计划外,也应注意观察伴随的情况。例如,混合性腹腔脓肿易致大肠杆菌菌血症,合理的策略应该应用头孢唑啉,同时进行引流,并治疗包括脓肿中其他菌引起的菌血症。尽管大肠杆菌对第三代头孢菌素敏感,但因其具有可诱导的广谱β-内酰胺酶,治疗时应采用亚胺培南或氨基糖苷类药,而不是第三代头孢菌素。美罗培南具有与亚胺培南同样的抗菌谱,尤对肾功能不全的病人较为安全。左旋氧氟沙星对社区获得性肺结核较应用其他氟喹诺酮类药更为有效[3]。抗菌药物的适应证见表2.

  4 抗菌药物治疗耐药菌感染的疗效

  耐药菌与疾病的严重性并无直接关系,问题是抗菌药物难以选择且治疗效果不佳。选用广谱抗菌药物使治疗费用明显上升,治疗过程中有时又会出现进一步耐药;多重耐药菌感染有时无有效的治疗措施。例如,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌发生率高时,必须应用更多的万古霉素,但同时亦增加了耐万古霉素肠球菌的比例,因此,必要时须用二联或三联以上的抗菌药物进行治疗。由于抗生素选择的原因,危重病人也可能面对更具耐药性的致病菌,如较长时间治疗的金葡菌、大肠杆菌感染,随后也可能重复感染肠球菌,随后再感染念珠菌,这些均需严密观察,并进行相应的特殊处理。

  5 抗菌药物联合应用

  联合抗菌治疗大都根据体外药敏试验(极少数经动物实验)证实,可能因个体差异、药物动力学的不同、药物间的相互作用等因素的影响,使临床疗效与药敏结果出现较大差异,因此联合抗菌治疗更要有明确的指征。多数感染用1种抗菌药物即可控制,联合用药仅适用于少数情况,一般用二联即可,三联、四联并无必要。联合用药中至少要有1种抗菌药物对病原菌具有良好的抗菌活性,另1 种也非细菌对之高度耐药者。作用机制相同的抗菌药物不宜合用,以免增加毒性反应,或因竞争同一靶位而出现拮抗现象[4,5],抗菌药物合理选择见表3[6]。

  5.1 联合抗菌治疗的协同机制

  5.1.1 协同机制 两者的作用机制相同,但作用于不同的环节,如磺胺药与TMP的合用,可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断,抗菌作用增强,抗菌谱也有扩大。氨苄西林主要作用于青霉素结合蛋白3、而美西林作用于青霉素结合蛋白2,二者联合应用可获得协同作用,与头孢菌素类联合也可取得同样效果。

  5.1.2 细胞壁或细胞膜的渗透性改变 青霉素类使细菌细胞壁合成受阻,使氨基糖苷类易于进入细胞而发生作用,二者联合用以治疗肠球菌感染可获得较好效果。

  5.1.3 酶抑制剂的应用 许多致病菌对青霉素类或头孢菌素类耐药,主要是细菌产生的β-内酰胺酶使上述抗生素水解失活。目前已有克拉维酸、舒巴坦等酶抑制剂,与氨苄西林、阿莫西林、头孢哌酮、替卡西林等制成合剂,可保护β-内酰胺类抗生素免受酶的攻击而使原来的耐药菌转呈敏感。

  5.2 联合抗菌治疗的适应证

  5.2.1 病因未明的严重感染 当病情危重不宜等待时,可在采取有关标本进行细菌培养后立即给予抗菌药物联合应用,选用药物的抗菌谱宜广,以后根据培养与药敏结果进行调整。

  5.2.2 单一抗菌药物不能控制的严重感染 如化脓性脑膜炎、感染性心内膜炎及败血症,宜采用杀菌剂联合治疗。

  5.2.3 单一抗菌药不能控制的混合感染 如肠穿孔所致的腹膜炎及胸、腹严重创伤后,致病菌常有需氧菌(大肠杆菌、产气杆菌、肠球菌属等)和厌氧菌(脆弱类杆菌、消化球菌、消化链球菌等),可联合应用β-内酰胺类与克林霉素或甲硝唑加氨基糖苷类等药。

  5.2.4 较长期用药可能产生耐药者 主要见于结核病的治疗。

  5.2.5 其他 如两性霉素B与氟胞嘧啶、利福平合用治疗深部真菌病等,可减少前者剂量而减轻副作用。

  5.3  可能有效的联合抗菌治疗 一般按作用机制,将抗菌药物分为4类:繁殖期杀菌剂、静止期杀菌剂、快效抑菌剂、慢效抑菌剂。第1,2类合用常可获得协同作用,这是由于细菌细胞壁的完整性被破坏后,使第2类药物易于进入细胞质所致,这是经典性的联合用药法。第3类药物可迅速阻断细胞蛋白质合成,使细菌处于静止状态,因此,与第1类药物合用时有导致其抗菌活性减弱的可能。第3类与第2类合用常可获得累加或协同作用。第3类和第4类合用常可获得累加作用。第4类药对第1类药无重要影响,合用后能产生累加或无关作用。以上结果均为实验室试验取得,与临床实际情况有很大不同。联合后所产生的结果,可因不同菌种和菌株而异,另外,给药剂量大小和给药顺序也有较大的影响,如第1类青霉素与第3类氯霉素联合应用时,如氯霉素的应用先于青霉素,或同时应用,则可出现青霉素和抗菌活性减弱的拮抗作用,如先用青霉素,继而用氯霉素,则不会出现这一现象。

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