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抗菌药物在眼科临床的合理应用

2007-10-23 16:29 医学教育网
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  眼部细菌感染的治疗,随着抗生素、磺胺类及氟喹酮类等抗菌药物的广泛使用,已经卓有成效。但也带来不少的问题,如药物的毒性、过敏反应,细菌产生耐药性等。为了防止和减少上述不良反应的出现,必须掌握抗菌药物的眼科临床合理使用的原则。

  一、 眼部感染的病原菌

  眼部细菌感染种类和全身其它部位有很大不同。主要见下(表一)

  表一 眼部化脓性疾病与病原菌的关系

  化脓性疾病 病原菌

  睑缘炎  葡萄球菌、真菌、Morax-Axenfeld双杆菌

  麦粒肿 葡萄球菌、溶血性链球菌、绿脓杆菌

  泪囊炎 葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎双球菌、绿脓杆菌、厌氧杆菌

  蜂窝织炎 葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎双球菌、革兰氏阴性杆菌、厌氧杆菌

  结膜炎 葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎双球菌、Koch-Weeks杆菌、Morax-Axenfeld双杆菌

  角膜溃疡 绿脓杆菌、革兰氏阴性杆菌、真菌、肺炎双球菌、葡萄球菌

  全眼球炎 葡萄球菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、溶血性链球菌、厌氧杆菌、真菌

  术后感染 葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎双球菌、厌氧杆菌、绿脓杆菌、真菌

  二、 抗菌药物的选择

  抗菌药物的选择一般可从下述四方面考虑:

  1、 病原微生物

  眼部感染性疾病,药物治疗成功的首要因素在于:对感染性质的准确诊断、分离病原菌、作药敏测定,然后选用最敏感的抗菌药物进行治疗。

  有时治疗须凭经验进行,对于严重的眼部感染,细菌培养又往往获阴性结果。

  此时,有两个指征可供借鉴:

  其一,为致病菌引起感染疾患的性质和部位:如睑缘炎、麦粒肿、眼睑脓肿、泪囊炎等大多数由金黄色葡萄球菌引起。角膜溃疡和全眼部球炎则主要可能由绿脓杆菌所致,其次为葡萄球菌和其他革兰氏阴性菌。在眼部细菌感染的病原菌中,革兰氏阳性菌以葡萄球菌为主,其次为链球菌、肺炎球菌等。革兰氏阴性杆菌则以绿脓杆菌多见,其次为变形杆菌和大肠杆菌等;

  其二,是患者的临床反应:如一种抗菌药物足量用药3~5天后仍无明显临床症状改善,则应考虑改用另一种抗菌药物进行治疗,以免贻误病情。

  2、药物的抗菌作用

  选用抗菌药物时必须了解所用药物的抗菌谱、抗菌作用特点,以便选择相应的有效药物。对病原菌不明的感染应采用广谱抗菌药或抗菌药物联合应用。

  有些药物有很独特的特点,比较适合在眼科使用。例如:抗菌后续作用-妥布霉素可达2-4小时耐药性:对于假单胞菌属600,000株连续11年的研究显示:妥布霉素的敏感性始终在90%以上。氟喹诺酮类药物在临床床各科广泛大量应用,各种主要致病菌耐药性正逐渐增加。在1992-1994年进行的耐药性研究如下,(见表二)近几年其耐药性进一步增加。

  表二 氟喹诺酮类药物对眼部主要菌株耐药性的发展

  例数

  1992年(%) 1993年(%) 1994年(%)

  CP OF CP OF CP OF

  葡萄球菌  375 12.8 14.5 17.9 18.7 26.7 28.1

  链球菌 243 18.3 21.1 20.0 21.2 28.7 28.7

  假单胞菌 103 3.8 7.7 5.7 8.6 7.1 9.5

  克雷白菌属 136 2.6 2.6 4.4 6.7 5.7 7.5

  总计 857 11.9    21.1

  CP:环丙沙星  OF:氧氟沙星

  3、药物的眼内通透性及级药途径

  (1) 眼内通透性:选用的药物应在感染部位达到有效治疗浓度,并存留一定时间,才能发挥抗菌效能。血-眼屏障和角膜上皮的存在使抗菌药物在眼内的应用具有一定特殊性。为此,必须熟悉各种药物的眼内通透性,以便准确选用有效的药物和恰当的给药途径,从而保证在感染局部达到有效的治疗浓度。(见表三)

  表三 抗菌药物的眼内通透性

  好

  较 好

  差

  妥布霉素、洁霉素 庆大霉素、氯霉素 氨苄青霉素、卡那霉素 先锋霉素II、链霉素、 强力霉素 青霉素类、四环素类多粘菌素、匹马霉素、 二性霉素B

  (2) 给药途径:眼表轻度感染,主要采取滴眼液或眼药膏点眼,严重感染患者更须用多种给药途径,如全身用药、结膜下注射和局部滴眼同时应用。必要时须作前房内注射或玻璃体内注射。(见表四-表六)

  表四 抗菌药物结膜下注射剂量

  药物 剂量(mg) 药物 剂量(mg)

  氟哌酸  1~5  卡那霉素 20

  氟嗪酸  1~5  丁胺卡那霉素 25

  环丙氟哌酸  1~5  妥布霉素 5~10

  苯唑青霉素  50~100  紫苏霉素 5~10

  氨苄青霉素  50~100  乙基紫苏霉素 5~10

  羧苄青霉素  5~10  多粘菌素B 1~5

  磺苄青霉素  5~10  多粘菌素E 1~5

  氧嗪青霉素 10~20  四环素类 1~5

  先锋霉素 I  25~50  氯霉素 50~100

  先锋霉素II 75~50  利福平 1~5

  先锋霉素V  50~100  洁霉素 30~50

  头孢噻甲羧肟 50~100  氯洁霉素 50

  孢三嗪噻肟  25~50  二性霉素B 0.1

  头孢磺吡苄 50~100  匹马霉素 5~10

  红霉素  1~2  金褐霉素 0.1

  乙酰螺旋素 10~20  氟胞嘧啶 5~10

  链霉素  10~50  克霉唑 5~10

  新霉素 100~500  咪康唑 5~10

  庆大霉素 3~20

  表五 抗菌药物前房内注射

  药物 剂量(mg) 药物 剂量(mg)

  苯唑青霉素  0.1~0.2  链霉素 0.1

  羧苄青霉素 0.1   妥布霉素 0.5

  磺苄青霉素  0.1  多粘菌素B 0.1

  先锋霉素V 1~2  氯霉素 0.1

  红霉素  0.1~0.2  四环素 0.1~0.2

  链霉素 0.1~0.5  杆菌肽 500~1000u

  新霉素  1~2  性霉素B 0.02

  庆大霉素 0.1~0.5  匹马霉素 0.1~0.25

  表六 抗菌药物玻璃内注射剂量

  药物 剂量(mg) 药物 剂量(mg)

  苯唑青霉素类  0.1~0.5  链霉素 0.1

  氨苄青霉素 5.0  庆大霉素 0.1~0.5

  羧苄青霉素  0.1~0.5  卡那霉素 0.5

  磺苄青霉素 0.1~0.5  丁胺卡那霉素 0.1~0.5

  先锋霉素I  0.5~10  妥布霉素 0.1~0.2

  先锋霉素II 0.25   乙基紫苏霉素 0.1~0.2

  先锋霉素V  0.5~1.0   氯霉素 2.0

  头孢噻甲羧肟 0.1~0.5  洁霉素 1.0~2.0

  头孢三嗪噻肟  0.1~0.5  氯洁霉素 0.5~1.0

  头孢磺吡苄 0.1~0.5  二性霉素B  0.005~0.01

  红霉素  0.1~0.2  咪康唑 0.01~0.02

  4、抗菌药物的不良反应 选用抗菌药物治疗眼部感染性疾患时,还应充分考虑到各种药物可能出现的各种不良反应。应该清醒地认识到,由于滥用抗菌药物而产生的不良反应的结果,有时甚至比眼部感染本身更严重。

  (1) 全身用药后的不良反应:主要不良反应如下(表七)

  表七 抗菌药物可能出现的不良反应

  不良反应  抗菌药物

  过敏反应 青霉素类、链霉素类、头孢菌素类

  肾脏损害

  -高度  二性霉素B、多粘菌素

  -中度 卡那霉素、庆大霉素、链霉素、 头孢菌素类

  肝脏损害 红霉素、磺胺类、四环素类、 利福平、二性霉素B

  造血系统损害  氯霉素、磺胺类、二性霉素B

  第八对脑神经损害  链霉素、卡那霉素、庆大霉素、 妥布霉素、丁胺卡那霉素

  血栓性静脉炎  多粘菌素类、二性霉素B

  胃肠道障碍  红霉素、四环素类、磺胺类

  二重感染  四环素类、氯霉素、广谱青霉 素、第三代头孢菌素、氯洁霉素

  (2) 局部用药后的不良反应过敏反应:青霉素类、磺胺类二重感染、角膜毒性:

  三、 抗菌药物间的联合应用

  联合用药的目的:

  (1)用于治疗病原菌不明的急性严重感染:术后眼内感染、眼球穿孔伤、严重角膜溃疡等,细菌培养往往阴性,此时抗菌药物联合应用最普遍。

  (2)延缓或减少耐药菌株的产生:抗结核药如链霉素、异烟肼、利福平、对氨基水杨酸等,如两种甚至三种药物合用,可延迟或减少耐药菌株的产生。

  (3)治疗多种细菌混合感染:在某些感染疾患中,常含有两种或两种以上的致病菌。联合应用抗菌药物可扩大抗菌范围,进行有效的治疗。

  联合用药后药物作用可能发生增强、相加、无关和拮抗四种关系。

  联合用药不当,非但无益反而有害,如:

  ① 细菌同时对多种抗菌药物产生耐药。

  ② 毒副作用叠加。

  ③ 导致二重感染。

  ④ 可能出现配伍禁忌。产生拮抗作用, 使抗菌活性降低。

  所以联合用药应非常慎重,明确适应症后再使用。

  四、 抗菌药物与糖皮质激素的联合应用:

  糖皮质激素(以下简称激素)是眼科最常用,但也是最有争议的药物,眼部的各种炎症和变态反应性疾患均可用激素进行治疗,并在迅速消除炎症、保护视功能方面作出了卓著的贡献。但无论全身或局部给于激素都可引起许多严重并发症,给患者造成诸多痛苦,给临床治疗带来不少复杂的问题。

  1、 感染性眼病中激素的应用

  在感染性眼病中,激素的应用是一个有争论的问题。感染性眼病的治疗有两个目的,即清除引起感染的病原微生物和尽可能减轻感染所致炎症反应造成的眼组织损害。

  抗感染药物的应用能有效消除病原微生物,但对炎症反应无影响。为减轻炎症反应对组织的损害,方法之一是借助于激素。但炎症反应并非完全有害,它可以阻止病原微生物的繁殖,防止感染扩散。因此,激素的消炎作用具有两重性,既有减轻眼组织损害的有利一面,又有可能使感染过程恶化的不利一面。必须权衡利弊、谨慎使用。

  1)细菌感染 一般认为对轻度的外眼感染,单独应用抗菌药物,即能有效控制感染,无须加用激素。对严重的细菌性角膜炎和眼内感染,若在有效抗菌药物应用的同时,适汉配合激素治疗,有利于阻止炎症反应所致的眼组织损伤,对加速治愈过程,保护有用视力十分有益。

  美国药典(23版)收载的抗菌药物与激素的复方制剂有:

  妥布霉素——地塞米松

  妥布霉素——氟米龙

  新霉素——地塞米松

  新霉素——多粘菌素B——地塞米松

  新霉素——多粘菌素B——氢化可地松

  氯霉素——氢化可地松

  庆大霉素——泼尼松龙

  磺胺醋酰钠——泼尼松龙

  此外已有文献报告的复方制剂有:

  抗生素-非激素消炎药

  氟喹诺酮类药物-糖皮质激素

  目前应用较广泛、疗效确切的是:

  妥布霉素-地塞米松复方制剂。

  2)真菌感染 真菌性眼病禁用激素,很少有争论。

  五、 目前常用抗菌药物的种类

  (一) 头孢菌素类

  1、第一代头孢菌素

  本代头孢菌素主要对个革兰氏样阳性球菌有很强的抗菌活性。主要用于治疗耐药性金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌等敏感菌所致的眼部感染。

  头孢噻吩(Cefalotin,先锋1)、头孢噻啶(Cefaloridine,先锋2)、头孢氨苄(Cefalexin,先锋4)、头孢唑林(Cefazolin,先锋5)、头孢拉定(Cefradine,先锋6)、头孢羟氨苄(Cefadroxil)等。

  滴眼0.5%~1.0%溶液,结膜下注射25~50mg,玻璃体内注0.25~0.5mg.

  2、第三代头孢菌素

  本类头孢菌素具有广谱抗菌作用。

  头孢噻肟(Cefotazime)、头孢唑肟(Ceftizoxime)头孢甲肟(Cefmenoxime)头孢三嗪(Ceftriaxone,头孢曲松,菌必治)等

  主要对肠杆菌科、流感杆菌和淋球菌等有强大抗菌活性;

  头孢哌酮(Cefoperazon,先锋必)、头孢他定(Ceftazidime,头孢他啶(Ceftazidime,头孢噻甲羧肟,复达欣)、头孢磺啶(Cefsulodin)等主要对绿脓杆菌、厌氧菌等有高度抗菌活性。滴眼0.5%~1%溶液,结膜下注射25~50mg玻璃体内注射 0.5~1.0mg.

  (二) 大环内酯类

  红霉素:与青霉素G相仿,主要对革兰氏阳性菌有较强的抗菌作用,对沙眼衣原体及部分厌氧菌也有效。

  滴眼0.1~0.2%,结膜下注射1~2mg.

  新的大环内酯类:罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素

  (三) 氨基甙类

  本类药物的共性有:对革兰氏阴性杆菌的作用较突出,同时对革兰氏阳性菌亦有效;口服难吸收,治疗全身感染必须注射用药;主要毒性是第八对脑神经和肾脏的损害;本类抗生素之间有一定的交*耐药性。

  主要用于治疗耐药性金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌及其他敏感菌所致的各种眼部感染。链霉素、新霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素和妥布霉素等。滴眼0.3%~0.5%;结膜下注射10~50mg.

  妥布霉素(Tobramycin):在眼科应用有较多优点,简述如下:

  溶液稳定,能高压灭菌。在室温(50℃~370℃)时可长期保存。

  抗菌谱广:对绝大多数肠杆菌属细菌、绿脓杆菌及葡萄球菌等具有良好的抗菌作用。对绿脓杆菌作用突出,比庆大霉素强2~4倍,对庆大霉素耐药菌株本品仍有效,是绿脓杆菌感染的首选药物。另外,据文献报道,妥布霉素是抗菌药物中对角膜损伤最小的抗生素。

  本品与青霉素类、头孢菌素类联合应用对金黄色葡萄球菌、链球菌、绿脓杆菌等有协同作用。

  MIC90:G(+) 0.2-0.4μg/ml

  绿脓杆菌:2μg/ml

  给药途径 房水浓度

  肌注或静注3mg/kg 0.2~0.4μg/ml

  0.5%溶液滴眼 4.4~7.0μg/ml

  结膜下注射5~10mg 6.0~17.0μg/ml

  玻璃体内注射500μg,房水和玻璃体内的T1/2 10小时

  临床应用:治疗革兰氏阳性和阴性杆菌所致的各种眼部感染

  不良反应:全身应用——耳毒性(前庭功能障碍和听力损害),但比庆大霉素等要小;点眼-轻度刺激、羞明、结膜充血、水肿;玻璃体内注射超过800μg,视网膜损害。

  (四)利福平(甲哌力复霉素)广谱抗菌作用。

  对沙眼高度敏感,对部分病毒亦有效。滴眼0.1%

  (五)氯霉素 广谱抗菌作用。

  对沙眼亦有效,目前多数细菌对其已产生耐药性。滴眼0.25~0.5%,结膜下注射50~100mg,玻璃体内注射1~2mg.

  (六)林可霉素(Lincomycin)和克林霉素(Clindomycin)

  二者的抗菌谱与红霉素类同,克林霉素的抗菌作用强于林可霉素。主要用于治疗革兰氏阳性菌引起的眼部感染。

  滴眼0.2%,结膜下注射30~50mg,玻璃体内注射0.5~1mg.

  (七)多肽类抗生素

  1、多粘菌素类 多粘菌素B和多粘菌素E(粘菌素、抗敌素)

  主要对个革兰氏阴性杆菌特别是绿脓杆菌有效,随着耐药菌株的增加,目前应用已经逐渐减少。

  滴眼0.1~0.2%,结膜下注射1~5mg.

  2、万古霉素(Vancomycin)和去甲万古霉素(Demethylvancomycin, Norvancomycin ) 对革兰氏阳性菌有强大抗作用,滴眼1~2%;结膜下注射1~2mg;玻璃体内注射0.5~1mg.

  (八)氟喹诺酮类药物

  本类有广谱作用,对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有一定抗菌活性,但由于使用过多,耐药菌株正逐年上升(见前表)。

  本类药物有诺氟沙星(Nolflixacin,氟哌酸)、依诺沙星(Enoxacin,氟啶酸)氧氟沙星(Ofloxacin,氟嗪酸,奥复星)、环丙沙星(Ciprofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxancin)等。

  滴眼0.3%溶液(或眼膏);结膜下注射1—2mg.

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