病因不明，可能与多种因素有关。
1.病毒性肝炎与肝硬化
原发性肝癌患者中约1/3有慢性肝炎史，肝癌患者血清HBsAg及其他乙型肝炎标志的阳性率可达90％，提示乙型肝炎病毒和肝癌高发有关。近年来，丙型肝炎发展成肝癌受到重视。原发性肝癌合并肝硬化的发生率为50％～90％，多为乙型病毒肝炎后的大结节性肝硬化。肝硬化发展为肝癌者约为10％。肝硬化细胞再生，通过肝炎病毒DNA的放大作用和重新排列，宿主染色体损伤，激活细胞致癌基因而致癌。
2.黄曲霉毒素
黄曲霉素的代谢产物黄曲霉毒素，有强烈的致癌作用，粮食或食品受黄曲霉素污染是肝癌发病的重要因素之一。
3.其他化学致癌物
亚硝氨类、偶氮芥类、酒精、有机氯等均是可疑的致癌物。
4.寄生虫
华枝睾吸虫感染可刺激胆管上皮增生，为导管原发性胆管细胞癌的原因之一。
