肿瘤免疫治疗概况.
biomedonline
医学教育网
早在19世纪末，William Coley就采用混合的细菌毒素（Coly毒素）来治疗恶性肿瘤，这是肿瘤免疫治疗的起步。此后大量的研究结果提示机体的免疫系统具有清除肿瘤的作用，如异基因骨髓移植治疗白血病其复发率明显低于自体及同基因骨髓移植；去除移植物中T淋巴细胞的异基因骨髓移植治疗白血病其复发率明显高于未去T淋巴细胞者；骨髓移植治疗后白血病复发的患者输入供者T淋巴细胞可使部分患者缓解[i,ii]；部分患者的自体肿瘤细胞可引起T淋巴细胞增殖，并特异性分泌细胞因子如白细胞介素2（interleukin2，IL－2）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α,TNF－α）、粒－巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte mac rophage colony stimulating factor，GM－CSF）、干扰素γ（interferonγ ，IFN－γ）等，增殖的T淋巴细胞在体外可杀伤自体肿瘤细胞；肿瘤患者的免疫细胞在体外经适当条件处理后回输，可使部分患者的肿瘤消退等。免疫治疗肿瘤的最大优点是对肿瘤细胞的针对性，即使是自然杀伤细胞（natural killer，NK）等非特异性杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤性仍比正常细胞强。随着免疫学、分子生物学与基因工程技术的发展，肿瘤免疫治疗已成为继手术和放、化疗之后肿瘤治疗的第四种模式 [医学教育网整理发布]。
1 肿瘤免疫的研究内容
a. 肿瘤抗原的分类
肿瘤抗原是肿瘤免疫研究的核心，肿瘤抗原的识别为特异性主动免疫治疗奠定了理论基础和物质基础。肿瘤免疫方面最具里程碑意义的进展是人类肿瘤免疫排斥抗原的发现。1991年比利时科学家Boon[iii]和同事经过20年的不懈努力，首次发现了人类肿瘤免疫排斥抗原－黑色素瘤MAGE－1抗原。采用同样的方法，已有十余种肿瘤特异性抗原的编码基因相继克隆，如鼠浆细胞瘤中PIA、人黑色素瘤中MAGE-3、MART-1、Tyrosinase等。
迄今为止，已识别的肿瘤抗原有以下几类：(1)胚胎抗原或组织特异性抗原：如Mart-1/melan-1、gp100、酪氨酸激酶，除见于黑色素瘤细胞，尚见于正常的黑色素细胞；MAGE、BAGE及GAGE家族仅见于黑色素瘤及睾丸细胞；Her－2/neu是酪氨酸激酶的膜受体，在正常乳腺、卵巢及其他上皮细胞有低水平表达，而在一些肿瘤细胞，尤其是乳腺癌及卵巢癌细胞上表达水平明显升高；前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)、前列腺膜特异性抗原(prostate specific membrane antigen，PSMA)在前列腺癌高表达；淋巴瘤、淋巴细胞白血病或骨髓瘤细胞的免疫球蛋白或T细胞抗原受体独特性决定簇等。(2)突变或融合基因的产物：如癌基因ras的产物p21见于胰腺癌；突变的抑癌基因产物p53见于结肠癌、乳腺癌、成骨肉瘤等。不同染色体断裂移位形成的融合基因PML-RARα、
bcr-abl、AML1-ETO等见于白血病，EWS/FLI1、EWS/ERG见于Ewing肉瘤，SSX/SYT见于滑膜肉瘤，PAX3/FKHR、PAX7/FKHR见于腺泡状横纹肌肉瘤，CHOP/TLS见于粘液性脂肪肉瘤等。(3)病毒来源的抗原：如人类乳头瘤病毒来源的抗原见于宫颈癌，EB病毒来源的抗原见于淋巴增殖性疾病、鼻咽癌，乙型肝炎病毒抗原见于肝癌等。(4)主要组织相容性复合体（MHC）非限制性抗原：上述肿瘤抗原均需MHC分子的递呈，而MUC-1抗原可直接激活肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL），见于胰腺癌、乳腺癌等。医学教育网
肿瘤细胞或多或少都表达区别于正常细胞的肿瘤抗原，但迄今为止，尚未确定一个完全特异的肿瘤抗原，即目前发现的肿瘤抗原均为肿瘤相关抗原，这些抗原在其他组织器官或胚胎时期的组织器官中均有表达。机体的免疫系统可从一定程度上识别这些抗原，并引发一定程度的免疫排斥，但这种机制所致的肿瘤细胞杀伤具有一定限度，造成实际应用中的局限性。Costello等[iv]认为肿瘤细胞处于体内环境，长期经受免疫选择压力，结果是只有那些无抗原性或微弱抗原性的肿瘤细胞才得以存在和发展。如何增强肿瘤细胞的抗原性是进行有效免疫治疗的关键所在。
b. 肿瘤细胞的免疫逃逸
肿瘤细胞可以凭借多种方式逃避免疫系统的监控而继续生长。研究结果表明，荷瘤机体虽然可以对肿瘤抗原进行识别、加工和递呈，并产生有限的免疫反应，但功能状态十分低下，不能产生有效的杀伤瘤细胞作用。随着对免疫效应机制研究的深入，人们不但对CTL的激活过程有了更清楚的了解，而且意识到肿瘤免疫逃逸的途径和影响因素是多方面的。逃逸机制较多且复杂，但其主要原因可能是由于肿瘤细胞缺乏一种或多种成分，导致其免疫原性低下，不能有效刺激机体免疫应答[v，vi]。肿瘤免疫逃逸机制主要包括以下几点：
（1）树突状细胞抗原递呈能力的下降资料来源 :医 学 教 育网
树突状细胞在抗原的捕获、加工、提呈和激活淋巴细胞产生免疫反应中起着相当重要的作用，Chaux的研究表明，DC表面B7表达的降低可能是肿瘤免疫逃逸机制之一[vii]；Mackey等[viii]通过抗体封闭小鼠CD40或将小鼠CD40基因敲除，发现两者均可使DC激活T细胞的作用丧失。可能的原因还包括：肿瘤宿主的DC从骨髓释放到体内的成熟过程中受到了荷瘤宿主体内某些因素的干扰而削弱了对肿瘤抗原的呈递作用。
（2）T细胞应答能力下降或缺失
CD4+T细胞诱导的免疫耐受：在抗肿瘤免疫中，CD4+的Th细胞也起着重要作用，不仅可辅助幼稚CD8+T细胞的激活，而且可单独对某些MHCⅡ类分子阴性的肿瘤细胞产生杀伤作用[ix]。在某些肿瘤模型中，CD4+T细胞亚群是抗肿瘤免疫所必须，去除CD4+细胞，抗肿瘤免疫就不会产生，且CD4+T细胞对于激发和维持免疫记忆也是必不可少的。肿瘤细胞可诱导CD4+T细胞产生特异性免疫耐受，其机制可能类似于正常外周组织产生免疫耐受的途径。
CD8+T细胞活化的抑制：通过识别肿瘤抗原，CTL可直接杀伤肿瘤细胞，在抗肿瘤免疫中发挥着首要作用，抗原递呈过程中共刺激分子的缺乏可能是导致CTL产生免疫低应答或耐受的原因。Chai等[x]的研究结果表明，CD80、CD152是导致耐受的重要信号分子，在共刺激分子缺乏的情况下，T细胞通过表达CD80与其附近细胞或其本身CD152结合而产生免疫无应答状态。不同的细胞系统传递共刺激信号的分子有所不同。其中包括：B淋巴细胞激活抗原（B7）、细胞间粘附分子(ICAMs)、淋巴细胞功能相关抗原(LFA-3)、血管内皮粘附分子（VCAM-1）、热稳定抗原（HSA），以及4-1BB等。它们与其相应的配体结合，发挥共刺激作用。
此外，MHC分子递呈的抗原肽与T细胞受体结合后需经TCR/CD3以及一系列信号传导系统，最后才能激活相关的基因而发挥生物学功能。CD3分子由g、d、e、z和h五种链组成，与TCR共价连接，肿瘤患者T细胞CD3分子的z链常常表达下降，且信号传导过程中涉及到的p56lck和p59fyn等分子的表达也会出现异常，这都会导致T细胞的活化障碍。这种T细胞障碍在体外用CD3和CD28分子的单抗以及IL-2刺激，可以使之恢复。
（3）肿瘤产生的细胞因子和免疫抑制
肿瘤细胞能自发分泌免疫抑制性细胞因子，如TGF-β[xi]、IL-10[xii，xiii]、VEGF[xiv]等，可抑制T细胞的分化，促进Th1-Th2平衡向Th2飘移，并下调T细胞粘附或/和共刺激分子的表达，诱导对肿瘤特异性CTL的耐受。免疫抑制因子还能通过下调编码穿孔素和粒酶B（Granzyme B）的基因而抑制CTL的产生。
（4）肿瘤细胞MHC分子的表达过低
研究发现，肿瘤细胞HLAⅠ类分子的表达有不同程度的降低，包括HLA分子完全丢失、单倍体丢失、某一位点丢失及HLA等位基因丢失等。多种机制参与HLA表型的改变，如β2-微球蛋白和ATP合成障碍，HLAⅠ类基因插入、缺失和点突变等[xv,xvi]。HLAⅠ类抗原表达下降是细胞由正常向异常转化的环节之一，其下降程度与肿瘤的恶性程度及转移呈正相关，大多数实体瘤不表达HLAⅡ类抗原。
（5）Fas/Fas L在肿瘤逃逸中的作用
Fas和Fas L相互作用是细胞凋亡的重要途径之一。Fas L表达是CTL和NK细胞的特点，在非淋巴细胞上表达多限于某些免疫特区，如眼、睾丸等。Fas L与靶细胞表面的Fas结合，可诱导靶细胞的凋亡，这是淋巴细胞杀伤肿瘤及病毒感染细胞的重要机制之一。正常情况下，Fas系统能有效去除过度激活的免疫活性细胞，下调免疫反应及CTL细胞的功能，在平衡机体免疫反应过程中发挥重要作用。已证实许多肿瘤具有较高水平的Fas L表达，如脑胶质瘤、结肠癌、肝癌、黑色素瘤和肺癌[xvii，xviii]等，而Fas表达则明显下降或丢失，发生转移的肿瘤Fas几乎完全消失，且Fas L阳性的肿瘤细胞更易发生转移[xix]。表达Fas L的肿瘤细胞能诱导表达Fas的淋巴细胞发生凋亡，而由于肿瘤细胞本身Fas表达的下
调，使淋巴细胞促肿瘤细胞凋亡的作用处于弱势，削弱机体免疫效应。
（6）其他免疫逃逸机制
某些肿瘤细胞可以自分泌或旁分泌某些细胞因子或粘附分子来促进自身细胞增殖(如CD28、B7、ICAM 1、IFA 3、VCAM 1或HAS等)，导致宿主不能有效地清除体内有免疫原性的肿瘤；肿瘤细胞还可通过释放可溶性抗原分子与抗体结合形成复合物，抗体的Fc段与淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞的Fc受体结合，从而封阻ADCC效应；肿瘤通过诱导产生免疫抑制细胞(如抑制性MΦ、天然抑制细胞以及具有Th2特征的Ts细胞等)或各种免疫抑制因子(如TGFβ、PGE 2和P15E等)而诱发免疫抑制；免疫原性较强的肿瘤可以诱导有效的抗肿瘤免疫应答，易被机体消灭，而那些免疫原性相对较弱的肿瘤则能逃脱免疫系统的监视而选择性地增殖，这一过程称为免疫选择，经过不断的选择，肿瘤的免疫原性越来越弱；肿瘤细胞表面抗原还可被某些分子所遮盖，如包括唾液酸在内的粘多糖，肿瘤细胞表面通常比正常细胞表面表达更多的糖脂和糖蛋白。
2 肿瘤免疫治疗
肿瘤已成为当今世界威胁人类健康的主要疾病之一，其发病率仅次于心血管疾病。如何对肿瘤细胞进行杀伤已成为当前迫切需要解决的问题。通过自身的免疫系统对肿瘤细胞进行杀灭已成为极具潜力的抗肿瘤手段。正如上文提到的肿瘤抗原免疫原性较弱以及存在肿瘤免疫逃逸问题，肿瘤免疫治疗方法都是围绕这两方面进行的。
a. 非特异性免疫刺激剂
Coly毒素(多种细菌毒素混合物)是最早采用的非特异性免疫刺激剂，以后发展了多种非特异性免疫刺激剂，如卡介苗（BCG）、棒状杆菌（C.parvum）、细胞壁骨骼（CWS）、内毒素、脂质A、海藻糖、胸腺肽、OK432、KLH(keyho lelimpet hemocyanin)、左旋咪唑等。自70年代以来，BCG得到广泛应用，最成功的应用是膀胱灌注治疗膀胱癌，多份大组病例随机分组临床试验显示肿瘤切除后采用BCG膀胱内滴注可明显提高患者的无病生存率，其疗效明显优于其他治疗。另一较为成功的应用是左旋咪唑联合5-氟尿嘧啶（5FU）治疗Dukes C期结肠癌，其5年生存率增加15％～17％，死亡率降低33％。
b. 细胞因子
一些细胞因子具有调节免疫细胞的激活、增殖与功能活性的作用，在抗肿瘤免疫反应的诱导、效应与维持中起重要作用。
（1）IL－2
IL－2可引起T淋巴细胞及大颗粒淋巴细胞增殖并产生肿瘤溶解活性，产生IFN－γ、TNF－α及IL－2受体α(IL－2Rα)。IL－2治疗最敏感的肿瘤是黑色素瘤及肾细胞癌[xx，xxi]。美国国立癌症研究所(NCI)自1985～1993年期间采用大剂量IL－2治疗了283例转移性黑色素瘤及肾细胞癌，其中283例黑色素瘤的有效
率（完全缓解＋部分缓解）为17％，缓解期可维持9～91个月；转移性肾细胞癌的有效率为19％[xxii]。其他的临床试验疗效与之相似。对IL－2治疗有反应的其他肿瘤有乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、急性髓性白血病等，但缓解期一般不持久。膀胱癌、肝癌、肉瘤、胰腺癌、神经母细胞瘤、慢性淋巴细胞白血病往往对全身性的IL－2治疗反应差。IL－2在腹腔、胸腔、颅内、肝动脉、膀胱内局部应用对结肠癌、卵巢癌、恶性胸水、膀胱癌、间皮瘤、头颈部癌有一定疗效。
（2）IFN
IFN可分为α、β、γ三型，具有广泛的生物学作用。IFN治疗恶性肿瘤的作用与以下效应有关：抗增殖效应，诱导细胞分化，上调肿瘤细胞的MHC分子表达，降低原癌基因的表达，激活巨噬细胞等。几种干扰素的作用有所不同，IFN-α、β具有较强的抗病毒作用，但是免疫调节作用明显比IFN-γ弱；IFN-γ的抗病毒作用较弱，但是可作用于免疫系统的多个环节，是调节免疫系统的主要细胞因子，其主要的作用为上调MHC分子的表达和激活巨噬细胞，IFN可抑制肿瘤细胞增殖，诱导NK、CTL等杀伤细胞，协同IL-2增强LAK活性，上调瘤细胞上的MHC I类分子表达，增强对杀伤细胞的敏感性。大量临床试验显示IFN-α治疗毛细胞白血病（HCL）、慢性髓性白血病（CML）[xxiii]，IFN-γ治疗非何杰金淋巴瘤(NHL)、黑色素瘤、肾细胞癌[xxiv]等有一定的疗效。IFN-γ治疗转移性黑色素瘤及肾细胞癌的有效率多为10％~20％，高危黑色素瘤患者在手术后较长期使用IFN-γ可延长生存期。
其它用于肿瘤免疫治疗研究较多细胞因子尚有IL-6[xxv]、IL-4[xxvi]、IL-12[xxvii]。
（3）细胞因子基因治疗
由于全身应用细胞因子副作用较大、失效快、在肿瘤局部的浓度低、疗效差，近年很多研究将细胞因子基因经不同载体导入体内，以使其在肿瘤局部小量缓慢释放，从而增加疗效，减少全身毒副作用。Wang L等[xxviii]将GM－CSF和P16基因以腺病毒为载体皮下接种荷瘤小鼠，发现GM-CSF和P16基因可有效诱导宿主的抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长。Nemunaitis J等[xxix]将IFN-γ逆转录病毒注射到肿瘤局部治疗转移性黑色素瘤，部分患者局部可获得IFN-γ有效表达。Chen B等[xxx]将P53、IL-2和IL-12基因以牛痘病毒为载体联合治疗神经胶质瘤小鼠模型，可使外周血NK细胞、Mac-1+细胞、NKT细胞显著增多，肿瘤细胞表达IFN-γ和TNF-α，抑制肿瘤细胞的生长。
c. 肿瘤疫苗治疗（见我的论文绪论之二）；
d. 过继性免疫细胞治疗
过继性免疫细胞治疗是指将体外激活的自体或异体免疫效应细胞输注给患者，以杀伤患者体内的肿瘤细胞。过继性免疫细胞治疗对细胞免疫功能低下的患者，如大剂量化疗、放疗后、骨髓移植后、病毒感染损伤免疫细胞数量及功能的患者，尤其是血液/免疫系统肿瘤的患者更为适合。
在各种肿瘤免疫治疗方法中，过继性免疫效应细胞治疗因具有以下的优点而受到人们的重视，为近十多年肿瘤免疫治疗中十分活跃的研究领域：(1)免疫细胞在体外处理，可绕过体内肿瘤免疫障碍的种种机制，从而选择性地发挥抗肿瘤免疫反应。如新鲜分离的肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）往往缺乏抗肿瘤效应，而在体外一定条件下培养一段时间后可恢复特异性抗肿瘤作用；在体外培养条件下，肿瘤抗原特异性耐受的免疫细胞可被逆转。(2)免疫细胞的活化及效应过程往往由一些细胞因子介导，而目前基因工程可大量克隆不同的细胞因子，也可大量克隆肿瘤抗原或多肽，这使体外活化扩增大量的抗肿瘤免疫细胞更为可行方便。(3)免疫细胞的体外活化扩增可避免一些制剂体内大量应用带来的严重毒副作用，如：IL－2、TNF－α、IL－4、IL－7、IL－12等具有抗肿瘤作用，抗CD3单克隆抗体(MabCD3)的体内应用可激活T淋巴细胞，但这些制剂由于其复杂的多种作用，在体内大量应用可导致严重的甚至致死性副作用，这也是这些因子难以被批准临床使用的重要原因，而在体外操作可避免这些副作用。(4)目前已能在体外大量扩增自体或异基因的抗肿瘤免疫细胞，其数量大于肿瘤疫苗在体内激活的效应细胞数，一些体外培养的免疫细胞已进入临床治疗试验。实验显示肿瘤疫苗在体内应用可增加体内的肿瘤特异性CTL数量，但到一定时候，体内的CTL到达平台期而不再增加，这主要由体内存在的特异性及非特异性免疫调节网络限制了CTL克隆的扩增。而在体外培养可突破此调节网络，大量扩增免疫效应细胞。
理想的过继性免疫细胞治疗应具有以下特点：(1)可大量获得，实验室研究及临床实践显示，临床治疗量的免疫细胞应在1×1010以上，甚至达1×1011；(2)为肿瘤特异性；(3)抗肿瘤活性强；(4)体内应用可耐受；(5)可聚集在肿瘤灶；可在体内存活、增殖。
在过继性免疫效应细胞治疗中，研究最多的是淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer，LAK）及肿瘤浸润性淋巴细胞。1985年，Rosenberg等[xxxi]发现肿瘤患者自体的免疫细胞在体外经大剂量IL-2培养后回输可使肿瘤转移灶消退，称之为LAK细胞。LAK细胞在体外有广谱的抗自体及异基因肿瘤的活性，为MHC非限制性杀伤；其主要效应细胞表达CD56、CD16标志。LAK细胞的成功掀起了过继性免疫效应细胞治疗研究的热潮。继美国NCI的初步观察之后，六家大型医疗单位组成了LAK/IL－2工作组进行临床治疗试验，结果显示LAK细胞治疗效果较好的肿瘤为黑色素瘤、肾细胞癌、恶性淋巴瘤、卵巢癌、结肠癌，以转移性肾细胞癌为例，LAK＋IL-2治疗的有效率为9％~35%，LAK对其它肿瘤的疗效差[xxxii]。以往的研究认为，LAK细胞在粘附靶细胞后即发挥杀伤作用，时间较短，但最近Komatsu F等的研究认为，LAK还可在粘附靶细胞24h~96h后发挥作用[xxxiii]。
TIL细胞是肿瘤组织分离出的淋巴细胞经IL－2培养产生，其肿瘤杀伤活性为MHC限制性，即为自体肿瘤特异性杀伤细胞；TIL表达CD3＋CD8＋或CD3
＋CD4＋标志。在体外，同样数量TIL细胞的抗肿瘤作用比LAK细胞增加100倍，但在人体内的抗肿瘤作用并未明显增加，同样以敏感的转移性肾细胞癌为例，TIL＋IL-2治疗的有效率为30％左右。TIL的制备困难，如要制备出临床治疗量的细胞数需要在体外培养3~6周，因此耗时费力，容易污染；而且一些患者的肿瘤难以切除，多数患者甚至不能分离培养出有效数量的TIL，因此TIL难以广泛应用[xxxiv]。其它一些过继性免疫细胞治疗也已进入临床试验，如体外培养的自体或异体的肿瘤抗原特异性CTL、基因修饰的TIL、激活的巨噬细胞、激活的自然杀伤细胞、抗CD3单抗(MabCD3)激活的杀伤细胞(CD3AK)、MabCD3培养上清刺激的外周血淋巴细胞(T3CSPBL)、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)等。
e. 单克隆抗体治疗
肿瘤细胞的一些抗原可诱导多价抗体或单克隆抗体的产生。自1975年发现并能制备单克隆抗体以来，单抗治疗恶性肿瘤得到广泛深入的研究，很多进入临床治疗试验，包括抗白细胞分化抗原CD19[xxxv]、CD20[xxxvi]、CD22[xxxvii]、CD33[xxxviii]、表皮生长因子受体（EGFR）[xxxix]、MUC－1[xl]、前列腺特异性抗原（PSA）[xli]、前列腺特异性膜抗原（PSMA）[xlii]、癌基因c-erbB2产物[xliii]、神经节苷酯GD3[xliv]、GM2[xlv]等抗原的单抗。单抗可单独应用，称为未结合的单抗，未结合的单抗在部分患者获得疗效，这可能与其诱导的抗独特性抗体及ADCC效应有关。如治疗CD20阳性的低度恶性非霍奇金淋巴瘤的抗CD20的单克隆抗体美罗华(Mabthera)。再如，约20％的乳腺癌病人表现为HER-2基因蛋白的过度表达，这类病人常常对化疗药物不敏感，又易复发，针对HER-2蛋白设计的单克隆抗体药物Herceptin使用后，可以提高化疗的敏感性和病人生存率。
但是大多数未结合的单抗与抗原结合后不足以诱导有效的抗肿瘤免疫反应，故临床疗效差。因此很多研究将单抗与一些毒素（多为假单胞菌毒素或蓖麻毒素）、放射线同位素（如131I、186Re、177Lu、90Y、212Bi、67Cu）、免疫佐剂或一些细胞因子结合，单抗作为导向物可增加毒素、放射性同位素等在肿瘤局部的浓度，增加对肿瘤的杀伤力或诱导肿瘤局部的免疫反应。单抗与毒素结合称为免疫毒素，对体积较大的实体瘤疗效差，而对肿瘤负荷低的肿瘤（如骨髓移植后）疗效较好，这主要与免疫毒素的分子量大，对肿瘤的穿透力差有关；免疫毒素主要的剂量限制性毒副作用是血管渗漏综合征，这也限制其临床应用。单抗与放射性同位素结合不需要进入细胞内即可产生肿瘤杀伤性，对一些放射性敏感的肿瘤疗效好。
单抗治疗效果较好的是恶性血液病，尤以放射性同位素结合的单抗治疗B细胞性非何杰金淋巴瘤（NHL）最为成功。Czuczman MS等[xlvi]报告将抗CD20的单抗（Rituxan）与CHOP化疗方案联合治疗了40例低度恶性的B细胞淋巴瘤，有效率达95％，其中完全缓解55％，部分缓解40％，毒性很小，显示化疗＋单抗免疫治疗的疗效优于单纯化疗。Gordon LI等[xlvii]采用90Y标记的抗CD20单抗治疗复发或难治性B细胞NHL取得较好疗效。在体外用抗B细胞的单抗体外净
化造血干细胞中的恶性B淋巴细胞后再移植可明显降低自体造血干细胞移植的复发率。抗T细胞分化抗原如CD5、CD25(tac)、CD3、CD4、CD7等的单抗也取得较好的疗效。Cioca DP[xlviii]的研究结果表明，CD5单抗可诱导B-CLL细胞的凋亡。
单抗治疗存在的主要问题是：(1)目前的单抗主要为鼠源性单抗，在体内易引起抗免疫球蛋白的抗体。一般说来，注射1次鼠源性单抗即可使大多数的患者产生抗抗体，注射2次可使绝大多数的患者产生抗抗体，因此很难反复应用；采用免疫抑制剂或使用人源化的单抗可降低抗抗体的产生。针对这一点，人们采用基因工程方法构建单链抗体，它比抗体分子小6倍，易于进入瘤组织，消弱了免疫原性。(2)血清中存在的肿瘤抗原易与单抗结合，使治疗性单抗与肿瘤细胞的结合大大降低。(3)标记单抗与非特异的Fc受体结合导致对正常组织的损伤。(4)肿瘤抗原的调变、异质性及表达量低等也影响了单抗与肿瘤细胞的结合。(5)标记抗体对肿瘤的穿透力低等。一个理想的免疫治疗方案应该是针对肿瘤细胞的特异性高效杀伤。双特异性抗体（BsAb）双特异性抗体既能结合靶肿瘤细胞又能结合高细胞毒性的效应细胞，可实现针对肿瘤细胞的特异性高效杀伤，有效避免了非特异性杀伤。Borchmann P[xlix]等采用CD30×CD64 BsAb对10例CD30+的顽固HL进行体外试验，其中1例获得完全缓解，3例部分缓解。Balaian L[l]等的研究表明，采用CD33×CD64 BsAb可直接抑制人白血病细胞系增生和克隆形成，且对正常单核细胞无影响。
。
