上海复旦大学附属中山医院周京敏教授的报告,从血管内皮功能损害对心脑血管疾病意义入手,分别从动物实验和临床研究角度,对以岭通心络保护血管内皮功能,防治心脑血管疾病的研究新进展作了综述。
医学教育网
心脑血管疾病是目前影响人类健康的重要疾病,是引起中国城镇居民死亡的首要病因。血管内皮功能在动脉粥样硬化、心脑血管疾病的发生发展中发挥重要作用。以岭医药集团承担的国家973中医药专项课题“络病理论指导血管病变防治的基础研究”即针对这一重大课题展开研究 医学教 育网收集整理 。目前,用络病理论指导组方的通心络胶囊对血管内皮功能障碍的防治取得了显著效果,其内容包括以下三个方面:通心络胶囊对血管舒张/收缩、凝血/纤溶系统的作用和抗炎作用。
通心络改善血管内皮功能
通心络改善血管舒张/收缩功能医学教育网
1. 检测指标
血管内皮功能障碍的特征是血管扩张物质,特别是一氧化氮(NO)合成减少。生理条件下,NO是由血管内皮细胞(EC)生成并释放的,NO进入平滑肌细胞,可分解三磷酸鸟苷(GTP),使环磷酸鸟苷(cGMP)增加,导致血管平滑肌舒张,血管扩张。NO还有诸如抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增殖,抗血小板的黏附、聚集,抑制白细胞的黏附、浸润,抗血栓形成等许多生物效应。当血管内皮功能受损时,NO生成减少,可使血管舒张/收缩功能障碍,并导致平滑肌细胞的增生,在支架安置后的血管可发生血管的再狭窄。 医学教 育网收集整理
血管内皮舒张/收缩功能的评价主要通过血清NO/内皮素-1(ET-1)水平测定,在体肱动脉血流介导的血管扩张(FMD)(对患者临床研究)和离体动脉环对乙酰胆碱(Ach)的舒张反应(动物实验)来判断。
2. 动物实验研究
高胆固醇喂饲致动脉粥样硬化(AS)动物(兔)模型腹主动脉和胸主动脉对Ach反应实验研究显示,与高脂喂饲组和正常喂饲组相比,高脂喂饲组+通心络干预组高胆固醇所致的血管内皮功能障碍有所改善(图1),其改善程度与氟伐他汀干预相似。
通心络对高脂(1%胆固醇)喂饲动物(兔)动脉硬化模型内皮功能失调的保护作用实验研究也显示,离体血管条对不同浓度Ach的舒张反应百分比,通心络(0.3g/kg.d)干预组与标准饲料喂饲组相似(图2)。说明通心络可改善其血管舒张反应。该研究还证明,通心络干预显著改善了兔经球囊损伤髂动脉再生内皮的功能。
通心络对球囊拉伤兔模型ET和NO的作用研究显示,经通心络干预后,实验兔球囊拉伤血管的ET水平明显降低,NO水平明显升高,血管内皮功能获得一定改善。通心络对血管成形术后内膜增殖和血管重构的影响研究显示,通心络治疗组比单纯拉伤组和高脂拉伤组动物的血管内膜面积明显改善(P<0.05)(表1)。增殖细胞核抗原(PCNA)的免疫组化图片显示,通心络组PCNA阳性细胞较高脂拉伤组明显减少,细胞增殖明显降低(P<0.05),说明通心络抑制了内膜增殖和血管重构。
实验兔(n=36)外周血管球囊损伤后内膜增生研究显示,与安慰剂组相比,通心络组实验兔球囊拉伤外周血管(腹主动脉和髂动脉)内膜增生程度明显降低(P<0.01)。内膜增生的病理切片(兔腹主动脉剥脱术后7天)显示,通心络组未见血管内膜增生。说明通心络可显著抑制内膜增生,并且通心络对内膜增生程度的抑制显著优于阿司匹林(P<0.01)。
通心络对自发性高血压大鼠[SHR,Wistar大鼠(WKY)]血管舒张功能的影响研究中,不同浓度硝普钠诱导各组大鼠肠系膜动脉舒张的浓度-效应曲线(图3)显示,通心络可显著改善SHR的血管内皮舒张功能。
3. 临床研究
通心络对冠心病、不稳定型心绞痛患者血管内皮功能的影响研究显示,通心络干预(治疗12周)后,随着剂量的增大,冠心病心绞痛患者血管内皮功能得到明显改善,表现在患者肱动脉对压力的反应性扩张程度,即血管内皮依赖性舒张功能明显改善。
通心络对2型糖尿病伴高血压患者血管内皮功能的影响研究显示(图4),通心络干预后,2型糖尿病伴高血压患者ET水平明显降低(从治疗前87.6 ng/ml降低为l72.6 ng/ml,P<0.05),血清NO水平明显升高(从22.9 μmol/L至35.8 μmol/L,P<0.05)。该研究通过血清学指标的改善,反映了通心络可明显改善2型糖尿病伴高血压患者的血管内皮功能。
通心络改善凝血/纤溶作用
1. 检测指标
内皮衍生因子 与凝血/纤溶相关的血管内皮细胞标志物主要是内皮衍生因子,如组织型纤溶酶原激活物(t-PA)/纤溶酶原激活物抑制因子(PAI)-1和第Ⅷ因子辅助因子(vWF)。t-PA可促使纤溶酶原转化为纤溶酶,加速纤溶蛋白溶解,防止血栓形成。PAI-1的主要作用是对抗t-PA,即抑制纤维蛋白溶解,促进血栓形成和止血。当血管内皮损伤时,内皮衍生因子释放增多,因此测定其浓度可反映内皮细胞功能状态。vWF由内皮细胞合成并储存于内皮细胞内。vWF在血小板的黏附和血栓形成中起关键作用。vWF浓度升高反映内皮功能损害和心血管疾病的不良预后。
2. 临床研究
通心络对冠心病患者纤溶活性及血栓形成的影响研究显示,与对照组相比,通心络治疗组t-PA、PAI水平明显改善(均P<0.05),而对照组无明显改善。因此认为通心络可增强纤溶活性,抑制血栓形成,对冠心病患者相关指标的改善有有益作用。
通心络的抗炎作用
1. 检测指标
炎性因子 血管内皮的抗炎作用可通过测定炎性因子特别是C反应蛋白(CRP)的表达来反映,即CRP增高,血管舒张反应减弱。CRP不仅是反映血管内皮功能的重要指标,也是强力预测心脑血管事件的炎性标志物。
黏附分子 细胞间黏附分子(ICAM)可以作为配基与白细胞表面表达的淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD11a/CD18和 CD11b/CD18分子相结合,介导白细胞与血管内皮细胞之间的黏附和白细胞穿出血管壁。血管细胞黏附分子(VCAM)可在白介素1(IL-1)等细胞因子诱导活化的血管内皮细胞表达,并通过与其配体VLA-4相互作用,导致内皮细胞与单核细胞和淋巴细胞的黏附及跨内皮游出。
2. 临床研究
通心络抑制血管局部炎性反应研究发现,不稳定型心绞痛患者(UAP,n=46)肱动脉血管FMD明显改善,表现在血清vWF、ET水平显著降低(P<0.01),低于西医常规治疗组(P<0.01);NO水平、FMD变化率升高(分别为P<0.05和P<0.01),高于西医常规治疗组(P<0.01); VCAM-1和ICAM-1水平显著降低,分别由(462.2±42.3)ng/ml下降到(412.0±35.9)ng/ml(P<0.01)和由(315.7±40.7)ng/ml下降到(276.9±30.6)ng/ml(P<0.01,表2),并低于无明显变化的西医常规治疗组(P>0.05)。说明通心络可能通过降低血清ET、vWF和部分细胞黏附分子水平,提高NO水平等途径改善不稳定型心绞痛患者的血管内皮功能,抑制血管局部炎性反应。
通心络的良好临床效益
通心络在改善血管内皮功能的同时,有良好的临床效益。
通心络缓解稳定型心绞痛的临床研究显示(图5),通心络治疗组用药后与用药前相比,患者心绞痛发作频率显著降低(11.8次/周比2.9次/周,P<0.01),发作持续时间显著缩短(8.0分/次比2.9分/次,P<0.01);治疗后通心络组与对照组相比,患者心绞痛发作频率显著降低(2.9次/周比5.3次/周,P<0.05),发作持续时间显著缩短(2.9分/次比5.0分/次,P<0.05)。提示通心络改善了稳定型心绞痛患者的心肌缺血。
通心络缓解变异型心绞痛的研究显示,通心络显著缓解心绞痛的作用与单硝酸异山梨酯相似,两者总有效率为86.7%比87.1%,无显著差异。
周京敏教授的结论认为,通心络具有对血管和血液的双重作用。其对血管的作用表现在:改善血管内皮功能,抑制血管内膜增生、血管重构、血管痉挛,稳定动脉斑块,保护内皮和微血管的完整性。其对血液的作用表现在:降脂、抗凝、增强纤溶活性,抑制血栓形成。因而通心络可起到治疗和预防心脑血管病的作用。
。
