1例头痛、颈项强直和畏光的39岁妇女
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好贴，值得认真学习，感谢
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1例长期血尿的42岁女性病人
Case 40-2004：A 42-year-Old Woman with long-Standing Hematuria
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David J.R. Steele, M.D., and Paul J. Michaels, M.D.
病例报告
1例42岁的女性病人因评估长期镜下血尿而到肾病科门诊就诊。
该病人于14年前一次膀胱炎发作时检出了镜下血尿。此后，病人每年都有几次膀胱炎发作，但在接受治疗和感染消失后，血尿一直持续存在。尿液检查显示，红细胞数通常为每高倍视野10～20个，偶尔也高于100个，并且有微量～1+)的蛋白尿。在初步诊断血尿时进行的静脉肾盂造影检查报告，病人有尿道狭窄。在当前这次评估前10年，泌尿科医师曾给病人每天使用呋喃妥因治疗，以预防泌尿道感染反复发作。病人由于持续存在镜下血尿，因而接受了肾脏超声检查，结果显示，肾脏大小正常，没有肾积水，也无肾结石证据。尿液的细胞学检查显示没有肿瘤细胞。
那一年的后期，病人有了第1次妊娠，该妊娠并发了妊娠期糖尿病(该病通过饮食控制得到控制)和先兆子痫(血压为150/95 mmHg)。病人接受了引产，分娩时未发生并发症。3年后，病人有了第2次妊娠，没有出现并发症。在第2次分娩后9个月，病人出现轻度高血压。在后来的3年中，病人的收缩压范围是120～144 mmHg，舒张压范围是70～96 mmHg。病人持续存在血尿和间歇性蛋白尿。病人接受了另一次肾脏超声检查，结果显示，右肾长9.3 cm，左肾长9.4 cm，没有肾积水。膀胱在排尿后没有残留尿。对病人申请了1次肾病科会诊。
病人原籍菲律宾，在26岁时移居到美国。病人的职业是护士。在病人到肾病科门诊就诊时，膀胱炎已经有3年未曾发作。病人在13岁时因甲状腺肿大而施行了甲状腺切除术，术后接受左甲状腺素每天0.125 mg治疗。病人的父亲患有高血压，72岁时死于卒中。病人的母亲还生存，患有糖尿病。病人有1名哥哥在46岁时于透析期间因肾功能衰竭而死亡，据报告，该肾功能衰竭由使用镇痛剂治疗慢性痛风所致。病人报告，2名姐妹都患有血尿；其中1名患有高血压，另1名有甲状腺肿大史。病人的2名女儿都身体健康。
体检显示，病人体重为57.2 kg(126 lb)，血压为138/88 mmHg，脉率为72次/分。除了甲状腺手术瘢痕外，其他体检结果均正常。全血计数、血糖、电解质水平、肾功能、血清免疫球蛋白水平、蛋白电泳、冷球蛋白、补体、抗核抗体、类风湿因子和尿本周蛋白的检测结果都正常。血清学检查显示，乙型肝炎抗体阳性、乙型肝炎抗原阴性和丙型肝炎抗体阴性。尿液分析显示，红细胞为每高倍视野20～50个，尿蛋白为(+)。尿液沉渣的显微镜检查显示，有异形红细胞和2个被认为是红细胞的细胞管型。病人接受了赖诺普利每天5 mg的治疗。24小时集尿的尿量为1600 ml，含有1152 mg肌酐和160 mg蛋白。5周和8周后的随访检查显示，血压分别为100/60和110/60 mmHg。
病人接受了一次诊断性检查。
鉴别诊断
David J.R. Steele医师：该病人因长期镜下血尿、低度蛋白尿、轻度高血压史、肾功能正常和肾病家族史而到我这里就诊。镜下血尿通常定义为离心尿标本中每高倍视野红细胞数高于1～3个。镜下血尿有大量不同诊断。在无蛋白尿的血尿病人中，大约10%的病例由肾小球病变所致，其余病例由泌尿道因素所致，虽然有关该比例的估计值各不相同。许多病例，尽管接受了广泛的检查，但仍然未找出血尿原因1，2。
镜下血尿的非肾小球性原因
累及肾脏和泌尿道的非肾小球性镜下血尿原因包括肾脏、集合系统、输尿管和膀胱的肿瘤；肾结石；囊性疾病；肾乳头坏死；高钙尿；高尿酸尿；镰状细胞病。本例病人的泌尿系统检查包括：静脉肾盂造影检查正常；肾脏超声影像学检查显示，肾脏外形正常，无肾脏实性肿块病变证据；尿液细胞学检查正常。未对病人进行膀胱镜检查，因为病人没有发生膀胱癌的危险因素。未对该病人进行有或没有造影剂增强的螺旋计算机化体层摄影(CT)成像检查，这种检查是当前诊断肾结石或上泌尿道隐性癌的首选成像检查方法，也是比超声检查更敏感的方法。
该病人最初评估的关键点是病人尿液沉渣的显微镜检查结果。尿液沉渣中存在异形红细胞和红细胞管形。这些结果有助于我们区分血尿是源于肾小球还是非肾小球。异形红细胞或棘红细胞是穿越有病肾小球基底膜时发生了微创伤的红细胞；这种创伤引起红细胞的结构改变，包括红细胞双凹面和膜性气泡外形的消失。采用相差显微镜检查离心尿沉渣，能最容易地观察到异形红细胞(图1A和1。
有关异形红细胞本身在无红细胞管型情况下作为肾小球疾病预测指标的可靠性尚存在争论3，4。但是，异形红细胞加上红细胞管型被认为可准确诊断肾小球源性血尿；如果存在蛋白，则该诊断可能更可靠。在本讨论病例中，蛋白尿的水平低于通常被认为有临床意义的水平(24小时集尿的蛋白定量为300 mg或蛋白/肌酐比值为0.3)。无论如何，综合所有检查结果，提示为肾小球源性血尿。
镜下血尿的肾小球原因
一旦确定血尿来源于肾小球，则鉴别诊断可缩窄到有限的几种病变(表1)。本例病人患局灶性肾小球肾炎的可能性很小，原因是这例病人有长期血尿、极轻微的蛋白尿、肾功能持续正常和血清学系列检查阴性。病人的临床表现不符合胶原性血管病、抗肾小球基底膜病或血管炎。乙型肝炎表面抗原和丙型肝炎抗体的检查结果均阴性。病人缺乏有临床意义的蛋白尿和高血压，这种情况下的长期自然史不符合链球菌感染后的肾小球肾炎。
肾病家族史提示了遗传性肾病的可能性。病人有2名患有血尿而肾功能明显正常的姐妹；1名据说患有高血压(虽然我们没有获得详细资料)。另外，病人的哥哥在年轻时死于终末期肾病，其肾病原因据说是由用于治疗痛风的镇痛药所致。我们有这种不良事件的不完整记录，但我们还要考虑到其他的诊断，包括病人的哥哥患遗传性肾病的可能性。伴有血尿的遗传性肾病包括Alport综合征(遗传性肾炎)、薄基底膜肾病、多囊肾、Fabry病、指甲髌骨综合征以及可能发生在一些家系中的IgA肾病。
IgA肾病
IgA肾病是镜下血尿的常见原因之一5。该病由肾小球系膜IgA沉积所致。
虽然一些病人有IgA水平升高，但并非所有病人均如此；单纯IgA水平升高不足以产生该病。IgA1的半乳糖苷化缺陷可能起作用。患有IgA肾病的病人可能表现为血尿(伴或不伴有蛋白尿)、高血压和血清肌酐水平升高。该病的自然史在各病人之间各不相同，一些病人只患有血尿而肾功能稳定，而另一些病人发生终末期肾病(在报告的研究中，发生率介于15%～40%之间)。尚无任何指标可以预测仅表现为轻微泌尿系统异常的病人是否发生疾病进展6。一部分IgA肾病病人可能患有遗传性疾病。研究已经显示，IgA肾病以显性遗传方式与染色体6q22-23连锁7。
Alport综合征
Alport综合征是一种由Ⅳ型胶原α5链编码基因缺陷所致的罕见遗传性肾病。大多数病例为X连锁性疾病；5%的病例发生常染色体隐性遗传，极少数家系发生常染色体显性遗传。该病的最早征象是镜下血尿，偶尔为肉眼血尿。Alport综合征主要发生于男性，受累男性病人通常有血尿、蛋白尿(尿蛋白排出量<1～2 g/d)、进行性肾功能衰竭和感觉神经性耳聋。该病有时伴有圆锥型前晶状体囊、视网膜病和平滑肌肉瘤。大约55%的病人发生耳聋。尿沉渣可能含有异形红细胞和红细胞管型。Alport综合征患者缺乏一种肾小球基底膜成分，并在肾移植后可能发生抗肾小球基底膜肾小球肾炎。该病的临床表现形式多种多样，可能反映了胶原遗传病的复杂性8，9。
在Alport综合征家族中，杂合子态女性可能会发生不伴有其他肾病表现的间歇性或持续性镜下血尿；10%的杂合子态女性病人没有血尿。蛋白尿不常见，高血压也如此。受累女孩和妇女的预后通常很好，但一些女病人也发生终末期肾病。在这些病例中，儿童期肉眼血尿、肾病范围的蛋白尿和肾小球基底膜增厚(通过电子显微镜检查确定)与进行性肾炎相关。听力丧失和圆锥形晶状体，虽然很罕见，但也与杂合子态女性病人的不良转归相关。妊娠对病变轻微病人的肾功能似乎没有不良影响，但可能加速疾病严重病人的肾功能减退。
薄基底膜肾病
薄基底膜肾病也称为良性家族性血尿或薄基底膜病，在该病中，肾小球基底膜普遍变薄至正常厚度的一半。许多病例以常染色体显性遗传方式遗传，如同Alport综合征，也由Ⅳ型胶原基因突变所致，在本讨论病例中为α3和α4链。发病的女性/男性比是1.6。该病的患病率无法准确估计，因为肾病医师不太愿意对单纯血尿病人进行肾脏活检，但在普通人群中，薄基底膜肾病的患病率可能为1%10。病人的表现有血尿；可能有蛋白尿，虽然每天的尿蛋白排出量通常<500 mg，罕见高血压。没有肾外表现。罕见发生肾功能衰竭，但经常伴有其他肾小球肾炎，其原因不明。根据报告，至少5%的病人发生局灶性节段性肾小球硬化。IgA肾病可能与薄基底膜肾病一起发生，其发生率可能高于单纯几率因素11。诊断基于血尿连同肾脏活检的特征性改变，以及多个无终末期肾病史的家族成员的血尿表现。治疗为非特异性，包括控制高血压、使用血管紧张素转换酶抑制剂(如果有蛋白尿或高血压)和适当限制饮食蛋白10，12。
Alport综合征和薄基底膜肾病的鉴别诊断
薄基底膜肾病与Alport综合征之间的鉴别不是都很容易。只要有可能，就要区分这两种疾病，因为这两种疾病的预后不同，并且Alport综合征女性携带者的后代可能会受累。由于听力丧失、圆锥形晶状体和视网膜病只见于不到10%的Alport综合征女性携带者，因此，在那些以血尿为其唯一临床异常的女性病人中，很难仅根据临床背景对薄基底膜肾病与Alport综合征做出鉴别13，14。
家族史可能有用。不伴肾功能衰竭的血尿家族史支持薄基底膜肾病的诊断。如果家族成员的肾功能衰竭性质不详，则有关听力丧失或眼部疾病的资料可能有用。对于本讨论病例，其患有终末期肾病的哥哥没有这两个方面的病史。但是，缺乏听力丧失或视力异常并不能排除这位哥哥发生终末期肾病的原因是Alport综合征，因为并不是所有病例都存在肾外异常。对于有疑问的病例，肾脏活检可能有帮助10，12，15-17。
肾脏活检的作用
不常规推荐肾脏活检来评估单纯镜下血尿的病人，除非有证据显示病人出现了有临床意义的蛋白尿或肾功能进行性恶化。在本杂志刊登的一篇有关镜下血尿的综述中，Cohen和Brown18不建议对单纯肾小球源性镜下血尿病人进行肾脏活检，因为现有资料提示，明确疾病类型对治疗或转归的影响并无任何差异。肾脏活检的并发症并不多见，但不能被忽视。在接受活检的病人中，大出血发生率为1%～2%，死亡率大约为0.1%。我们认为，在大多数单纯血尿而病程为良性的病人中，没有组织学诊断也是允许的。但是，对于本讨论病例，我倾向于进行一次肾脏活检，因为，我们对病史复杂的病人越来越感到担心，另外，考虑到病人有明显的家族史，我们希望明确病人的基础诊断。我们希望能获得预后资料，这样可以让病人及其家族感到放心，并可避免对病人进行其他检查。
Nelson Goes医师(肾病科)：病人来自菲律宾的情况是否改变了对病人的诊断评估？是否存在任何可能引起慢性血尿的热带病？
Steele医师：在热带地区，血吸虫病的发生率很高，该病在一些病人中可能表现为下泌尿道出血。在病情符合的情况下，肯定应该考虑该问题。
DAVID J.R. STEELE医师的诊断
薄基底膜肾病或X连锁Alport综合征或IgA肾病。
病理诊断
Paul J. Michaels医师：诊断性检查是经皮肾活检。在光学显微镜检查时，除了局灶性、轻微肾小球系膜细胞增多外，肾小球表现正常(图2A)。肾间质、肾小管和血管都正常。肾小球免疫荧光染色显示有IgA和白蛋白的少量节段性线性染色。在肾小球系膜中只观察到IgA和IgM的非常局灶性的微量颗粒状染色，排除了IgA肾病的诊断。电子显微镜检查显示了弥漫性薄肾小球基底膜(图2。一些节段变厚，呈扇贝形，并含有高电子密度颗粒(“微粒”)，但未观察到明显板层(图2C)。超微结构形态测定分析显示，谐波平均(±标准差)肾小球基底膜厚度为(219±20)nm，范围是121～328 nm。在女性中，根据这种方法测定的正常肾小球基底膜厚度为(326±45)nm。
这些组织学、免疫荧光和超微结构的检查结果同时符合薄基底膜肾病或X连锁Alport综合征携带状态的诊断(表2)。在薄基底膜肾小球肾病病人的肾脏中，薄肾小球毛细血管基底膜是仅有的病理学异常19。但是，薄肾小球基底膜也见于Alport综合征，并可能也是早期Alport综合征和X连锁Alport综合征女性携带者的唯一表现。但是，在X连锁Alport综合征的携带者中，可能还存在基底膜断裂和增厚的区域，该表现随疾病持续时间延长而加重；薄基底膜肾病观察不到这些异常区域。在本讨论病例中，存在广泛薄基底膜，连同局灶性膜增厚、扇贝形改变和微粒，这些表现表明，病人是1例X连锁Alport综合征的携带者。然而，虽然可因此排除典型的Alport综合征，但单纯病理学结果尚不足以明确区分薄基底膜肾病与Alport突变杂合子。
在X连锁和常染色体隐性或显性遗传Alport综合征中以及薄基底膜肾病中观察到的引起表型异常的基因突变特征已经得到确定(表3)20，21。这些发现已经使病理科医师能够采用辅助诊断技术来缩小薄肾小球基底膜病人的鉴别诊断范围。这3种临床疾病在Ⅳ型胶原(COL4)的α链上具有相同异常，尤其是α3、α4和α5链，这些链形成了见于肾小球基底膜的三重螺旋原聚体(图3)8。X连锁的Alport综合征通常由Ⅳ型胶原的α5链(COL4A5)突变引起20。相反，常染色体遗传Alport综合征，既可以隐性遗传方式也可以显性遗传方式遗传，是Ⅳ型胶原的α3亚单位(COL4A3)或α4亚单位(COL4A4)编码基因存在缺陷的结果21。
薄基底膜肾病中观察到的突变也通常同时累及Ⅳ型胶原的α3链和α4链，表明常染色体遗传的Alport综合征与薄基底膜肾病可能代表了同一病程中的不同方面22。因此，一些患有薄基底膜肾病的病人可能仅有单拷贝的Ⅳ型胶原α3链或α4链的突变基因，当这些突变基因表现为纯合子型时，可导致常染色体隐性遗传Alport综合征。这些相同基因的不同突变偶尔可导致不太常见的常染色体显性遗传的Alport综合征。
Alport综合征中的突变导致了肾小球基底膜既有α3胶原又有α5胶原的节段性减少；这种缺陷可以通过采用抗这些蛋白的抗体进行免疫荧光染色而检出。相反，薄基底膜肾病中α3链的突变不产生这种形式的改变。肾小球中Ⅳ型胶原α5链染色的节段性缺失提示为X连锁Alport综合征的携带状态。但是，染色正常并不能肯定地排除诊断23。其他诊断性检查手段包括皮肤活检标本的Ⅳ型胶原α5链的免疫荧光染色。女性病人中的间断性染色提示为X连锁Alport综合征的携带状态，而线性染色则提示为薄基底膜肾病诊断24。最后，可进行Ⅳ型胶原α5链基因测序，以证实或排除X连锁Alport综合征，因为在薄基底膜肾病的病人中，该基因通常不受累。
在本讨论病例中，采用抗Ⅳ型胶原α3链和α5链的抗体对肾脏活检标本进行染色检查显示，与对照肾小球相比，病人肾小球基底膜上这两种蛋白的正常线性染色都呈节段性减少(图4A和4。Ⅳ型胶原α3链和α5链染色的这种节段性减少进一步提示为X连锁Alport综合征的携带状态。
Steele医师：病人自接受评估以来每年都接受随访1次。在诊断性活检后2年，病人健康状态一直良好，没有出现进行性肾病的证据。病人持续接受降压药物治疗，一直有镜下血尿和稳定的轻微蛋白尿。病人报告，其女儿已经接受了检查，没有血尿。病人继续接受有关诊断和其他家庭成员是否受累的评价。
Lynn D. Cornell医师(病理科)：在将来，如果遇到有如本讨论病例这样的病人，你是否会考虑进行皮肤活检而不是肾脏活检？
Steele医师：皮肤活检是一种创伤性远远少于肾脏活检的检查，因此是一种更理想的替代检查。如果临床病理学研究显示，该检查可以可靠地区分Alport综合征与薄基底膜肾病，那么该检查将是一个良好的替代检查。
Michaels医师：当IgA肾病是鉴别诊断之一时(这种情况经常发生)，则肾脏活检仍然很重要。
解剖诊断
肾病伴肾小球基底膜变薄和局灶性破坏，Ⅳ型胶原α3链和α5链减少，符合X连锁Alport综合征携带状态。(N Engl J Med 2004；351：2851-9. December 30, 2004. )(谭浩 译)
作者单位： Renal Unit, Department of Medicine (D.J.R.S.), and the Department of Pathology (P.J.M.), Massachusetts General Hospital;and the Departments of Medicine (D.J.R.S.) and Pathology (P.J.M.), Harvard Medical School.
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1例长期血尿的42岁女性病人
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1例长期血尿的42岁女性病人
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惊奇连连
One Surprise after Another(腹痛待查)
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Nicholas J. Leeper, M.D., Lianne S. Wener, M.D., Gurpreet Dhaliwal, M.D.,Sanjay Saint, M.D., M.P.H., and Robert M. Wachter, M.D
“解决临床难题”这个栏目的报道形式为：分段介绍一例真实病人的各阶段情况(以粗体字表示)，每段之后紧接出现接诊临床专家对有关情况的回应，与读者共享作者的见解(常规字体)。最后附上作者的评论。
1例既往健康的22岁男性病人因间断腹痛3天而到急诊室就诊。虽然病人最初的疼痛为轻微绞痛，并在使用次水杨酸铋后缓解，但在到医院就诊的当日，却因剧烈的中上腹痛而痛醒，并伴有腹泻2次。病人报告，过去几天中有恶心和进食减少，但无呕吐、排尿困难、发热和寒战，也未食用异常或半生的食物，无近期旅游史。在过去1周中，病人出现咳嗽咳痰，并且自觉体力略微下降。
间断上腹痛伴恶心可能由常见胃肠道疾病所致，诸如消化性溃疡、胆囊炎、胰腺炎、病毒性胃肠炎、肠易激综合征或者是与溃疡无关的消化不良。我首先想到的是，患者的咳嗽和咳痰可能与支气管炎、肺炎或其他呼吸道感染相关。我还会考虑到能同时引起胃肠道和肺部表现的其他疾病，如呕吐所致误吸、引起哮喘的胃食管反流或者是伴有肺脏和肝脏充血的充血性心力衰竭。其他可能性很小的疾病是：引起膈肌激惹或胸腔积液的膈下脓肿，或者是肺移行期的肠道寄生虫感染(如类圆线虫)。
除了铋剂，病人的唯一用药就是每天服用一次多种维生素。病人没有药物过敏史，有吸烟史2年，饮酒史为每周末晚上饮啤酒大约10罐，平时每晚数罐。病人曾有可卡因吸食史，但最近未吸食。值得注意的家族史有：其父亲曾被告知有“不规则心率”。病人本人也在今夏一次体检时被告知有心跳不规则，但他从未有过胸痛和心悸。病人还提到最近有过一次上呼吸道感染，他认为这次感染可能由未婚妻传染引起。
酒精是引起上消化道疾病(包括胃炎、肝炎和胰腺炎)的常见原因。我在最初会将病人的腹痛和恶心归因于大量饮酒。但病人吸食可卡因的经历提出了继续多种药物滥用的可能性。可卡因可以引起肠道缺血。不规则心跳可能是异位搏动或心律失常。病人父亲的病史提出了某种遗传性心脏病如先天性长QT综合征或肥厚性心肌病的可能性，或可能病人及其父亲都有心律失常的相同危险因素如酗酒。
上呼吸道感染后的病毒性支气管炎肯定可以解释患者的咳嗽伴咳痰，但是上呼吸道感染经常很难确定，既可以是人类免疫缺陷病毒(HIV)急性感染的表现，也可以是其他器官如甲状腺、心脏或者脑膜严重病毒感染的前驱症状。患者的这些非特异性症状共同暗示某种多系统疾病，但是每种临床表现都可以用一种或几种普通疾病轻易解释。
在急诊室，患者声称自己的症状已经消失。体检时，病人看起来很好：体温37.3℃，血压 147/74 mmHg，脉搏 72次/分，呼吸20次/分，氧饱和度 97%(呼吸室内空气时)。病人的舌有深裂痕，但未见红斑。肺部听诊清晰。心脏检查显示持续心尖搏动增强，心律和心率规则，未闻及杂音、摩擦音和奔马律。腹部无压痛和膨隆，肠鸣音正常，脏器无肿大。粪便标本潜血阴性。病人因腹痛缓解而要求出院。
如果患者的高血压经复查而证实，我可能将其归结于酗酒或可能可卡因成瘾，虽然病人否认近期可卡因使用史。体温、氧饱和度及肺部清晰的正常结果使肺炎的可能性不大，但仍应进行胸部X线检查。由于腹部查体结果良好并且腹痛自动缓解，因此，病人极不可能患急腹症。然而，持续心尖搏动增强令人感到不放心，可能提示存在某种心脏结构异常，特别是肥厚或者扩张。患者的一系列症状可能仅是单纯病毒综合征的反映而已，但是病人的检查结果、不规则心率史和可卡因使用史，使得我们有必要对病人继续进行检查，包括心肌酶和心电图的检查。
最初实验室检查结果显示：白细胞11100/mm3，分类正常，血细胞比容45.6%。电解质检查、肝功能检测、凝血指数以及淀粉酶和脂肪酶水平都正常。胸片显示肺野清晰，无渗出和实变，心影正常。最早的心电图(图1A)显示：正常窦性心律；电轴左偏；Ⅱ、Ⅲ、aVF和V3导联有Q波。
右侧导联没有发现右心室受累表现，胸后导联显示V7、V8和V9的ST段抬高，但无以前心电图可资比较。肌钙蛋白I水平升高到2.6 ng/ml(正常值 <1.1 ng/ml)。病人报告仍无胸痛和腹痛。
当病人符合下列3条标准中的至少2条时，则通常可做出急性心肌梗死的诊断：缺血性症状，心电图改变及心肌酶水平升高。如果该患者的剧烈上腹痛其实是心绞痛的话，则该病人将符合所有3条标准。尽管患者年龄轻、没有持续性疼痛、没有心前导联ST段压低(这种ST段压低提示后壁缺血)的情况使我对目前急性心肌梗死的诊断表示怀疑，但是，这些特征并不能排除急性心肌梗死的可能性。
我们现在应该做些什么呢？除了对病人进行急性心肌梗死的标准初始药物治疗之外，我还将要求心脏科医师对病人行心脏导管检查。
患者否认高凝状态、冠心病、高胆固醇血症的个人史和家族史。尿液毒理学筛查显示可卡因和苯丙胺类药物阴性。医师给病人使用了阿司匹林、一种β-受体阻滞剂和一种血管紧张素转换酶抑制剂，并把病人转到遥测心电监护楼层。再次心电图检查(图1显示，下壁导联出现了新的低平T波，而心前区高耸T波消失。第二次全套心肌标志物的血液检查显示，肌钙蛋白Ⅰ水平上升到5.8 ng/ml，肌酸激酶为102 U/L(正常值 55～380 U/L)，肌酸激酶MB同工酶比例为7%(正常值为0～7%)。血沉为7 mm/h。给病人使用了静脉肝素治疗。
由于心电图有动态改变和肌钙蛋白Ⅰ水平升高，我将继续关注急性冠脉综合征的可能性。尽管患者的肌钙蛋白Ⅰ水平不断升高，但病人的肌酸激酶及其MB同工酶比例(心肌坏死的传统指标，但欠敏感)却正常。那么有什么别的疾病可以解释肌钙蛋白Ⅰ水平的升高呢？虽然在肾功能不全时(没有心肌损害的情况下)肌钙蛋白T也会升高，但肌钙蛋白Ⅰ并不会这样。偶然情况下，像类风湿因子或者嗜异性的抗体这些干扰因素也会导致肌钙蛋白Ⅰ假性升高，然而，心电图的改变不支持这种可能性。
扩张型或者是肥厚型心肌病可以同时引起肌钙蛋白Ⅰ水平升高和心电图异常。如果心肌病是导致病人这些症状的原因，那么，在没有并存缺血的情况下，我预期这些异常改变都将是静止不变的，而不是动态变化的。这例患者是否有肺栓塞？下壁心电图进行性改变以及肌钙蛋白Ⅰ升高可能反映了右室劳损不断加重。然而，患者没有发生静脉血栓栓塞的已知危险因素，并且肺栓塞伴发的胸痛极少与腹痛混淆，病人也没有低氧血症。心包炎经常与广泛的ST段改变(有时后来发生T波倒置)相关，但是炎症有时可能是局限的，邻近的肌肉受刺激可以引起肌钙蛋白Ⅰ水平升高。最后，急性心肌炎可能同时引起心电图改变和心肌酶升高。该病人的年龄、前驱病毒感染以及运动耐力下降都符合这个诊断。但是，即使是心肌病的年轻患者或者是心肌炎的临床诊断都要除外冠状动脉粥样硬化和冠脉畸形。这个患者必须行冠脉血管造影。
心导管检查未发现动脉粥样硬化疾病的证据。冠脉解剖也正常。左心室显影发现左室扩大，射血分数为35%。对病人进行了心内膜心肌活检。
我现在的诊断是急性心肌炎。病人近来的上呼吸道感染、急性症状、心电图的动态改变、肌钙蛋白Ⅰ水平的波动以及左室功能的下降都表明是一种进行性心肌疾病。心导管检查的结果既排除了冠脉粥样硬化，也排除了年轻人心梗的最重要原因冠脉畸形。尿液毒理学检查报告阴性，排除了可卡因引起的非冠脉粥样硬化性缺血。血管痉挛仍有可能，但通常这种情况下的ST段抬高将伴有进行性胸痛。 经胸超声心动图显示，除了左室功能下降外，还有下壁和后壁的运动不能，心尖部的运动障碍及左室的充盈压升高。遥感监测显示偶发室性期前收缩和少发二联律。患者一直没有症状。
超声心动图的结果支持心肌炎的诊断。尽管能导致心肌炎的原因很多，如感染、毒物、药物和全身性疾病，但最常确定的触发因素还是肠病毒感染，特别是由柯萨奇病毒引起的感染。我认定罪魁祸首要么是病毒感染，要么是患者的大量饮酒。
其他实验室检查结果显示，HIV、类风湿因子和抗核抗体阴性。导管检查时采集的心肌活检标本的显微镜检查显示：活动性心肌炎(图2和图3)，伴有纤维化、淋巴细胞浸润和胶原沉积。总体表现符合急性病毒性心肌炎；然而，存在纤维化表现提出了在慢性心肌病基础上叠加急性发作的可能性。除了检查纤维化的三色染色外，未进行其他的特殊染色。病人出院，医嘱是继续采用血管紧张素转换酶抑制剂和β-受体阻滞剂治疗。当患者6周后复诊行超声心动图复查时，医师发现病人没有什么症状，射血分数继续轻度下降，为31%，但局部室壁运动异常有部分改善。
对于该病人，如要保护心功能，则除了坚持服用医师开的合适药物外，戒酒也极重要。
评 论
现在的临床医师在解释任何诊断性检查结果时，已经越来越体会到贝叶斯推理法(Bayesian reasoning)的优点，并认识到特定疾病患病率(验前概率)的重要性1。这个病例迫使治疗该病人的临床医师和笔者在各个紧要关头都要想到一些发病率相对低的疾病。
第一个关键时刻是在开头。尽管病人的主管医师和笔者都没有考虑到引起这位22岁患者腹痛的可能原因是一种心肌的病变，但是当时已经有了一些提醒我们要考虑其他疾病的蛛丝马迹。患者的不规则心跳史以及持续最强心尖搏动点，再加上对心脏下壁损伤及膈肌激惹都会表现为上腹痛的认识，促使病人治疗小组为其做心电图和肌钙蛋白Ⅰ检查。对病人做一些发病可能性不大但可能危及生命的可治性疾病的粗筛是完全合理的，特别是在这些检测方法相对安全并且费用不高时。
当两项心脏检查结果都出乎意料为阳性，并且毫不含糊时，医师就得确定这个结果究竟反映的是急性ST段抬高的心肌梗死还是另一种疾病。在有心电图提示和心肌酶升高的情况下，绝大多数医师都会认为似乎是心梗，除非后来证实是其他疾病。但是在这不寻常的情况下，临床医师和笔者都仍然不能做出决断。既没有紧接着做有创性检查(立即导管检查)，也不怀疑有关检测结果，医师采取了一种折中的办法：给予药物治疗并密切观察，必要时行其他有创性检查。到后来，肌钙蛋白Ⅰ和心电图的进一步改变促使立刻进行了心脏导管检查。
冠脉解剖结构的正常意味着我们最担心的诊断(急性冠脉综合征)可以被排除。在这例病人中，冠脉正常，心电图有显著改变，肌钙蛋白Ⅰ有波动，左室功能不全并有上呼吸道感染先驱症状，这些都使心肌炎成为最可能的诊断。正如笔者所提到的那样，其他原因，包括心包炎和肥厚性心肌病，都可以解释观察到的心电图改变和肌钙蛋白Ⅰ升高，但其他临床资料与这些诊断不符。
心肌炎经常很难做出诊断。除了病情酷似急性心梗外，疾病本身的严重程度可以变化很大，从非特异性病毒样疾病到暴发性心肌病。物理检查结果往往有限，可能只反映为心脏收缩性下降，如本病例，表现为持续最强心尖搏动点。虽然有几种病原体可以引起该病，但在北美，最常见的感染性病原体是肠病毒柯萨奇病毒A和B以及腺病毒。病毒性心肌病的最初损伤主要由病毒对肌细胞的直接细胞毒作用所致2。然而，易感病人可迅速发生自身免疫性病变(正常情况下被隔离在细胞内的心肌蛋白在细胞溶解时被释放出来)。因此，即使病毒被完全清除，细胞毒T细胞介导的心肌细胞破坏作用仍将持续3。
只有三分之一心肌炎病人出现肌钙蛋白Ⅰ水平升高，因此，心肌活检仍然是诊断的金标准，尽管活检对诊断心肌炎的敏感性和特异性有限4且有潜在危险(穿孔率约0.5%)。即使活检已经表明是心肌炎，但仍然很少能显示特殊病因，如嗜酸性或巨细胞性心肌炎，这两者都是罕见病，常常需要强有力免疫抑制治疗或者迅速转诊行心脏移植5。有如本病例所示，组织病理学结果可能有助于明确疾病的慢性性质，但有时可能并不能明确做到这一点。
该病例的活检结果显示有大量纤维化和淋巴细胞浸润，从而提出下述可能性：在可卡因介导(以儿茶酚胺为基础)的或与酒精相关的慢性心肌病基础上叠加急性病毒感染6。即使没有长期存在明显症状也不能完全排除慢性心肌病的可能性，因为生理储备良好的年轻患者可以耐受射血分数的严重下降，直到随后发生某个急性事件。某些急性心肌炎患者可能在病程的早期就发生纤维化，因此该病例尚不能完全排除单纯急性病毒感染引起该病的可能性。
虽然大多数急性病毒性心肌炎患者能够自愈，但仍有大约五分之一病人会发生扩张性心肌病7。与所有存在收缩功能不全的病人一样，治疗主要包括血管紧张素转换酶抑制剂和β-受体阻滞剂。考虑到自身免疫对心肌炎诱导的破坏作用，因此，还有人使用免疫抑制治疗。然而，硫唑嘌呤和环孢素的随机研究并未发现该治疗有益8。尽管该患者随访时的超声心动图检查发现心室壁运动改善的一些早期征象，但实际上少数患者再也不能恢复正常的心功能。
(N Engl J Med 2005；352：1474-9.April 7,2005)(木木 译)
作者单位： The Department of Medicine, University of California, San Francisco, School of Medicine, San Francisco (N.J.L., L.S.W., G.D., R.M.W.)； the San Francisco Veterans Affairs Medical Center, San Francisco (G.D.)； and the Ann Arbor Veterans Affairs Health Services Research and Development Center of Excellence, and the Patient Safety Enhancement Program, Ann Arbor Veterans Affairs Medical Center and University of Michigan Health System, Ann Arbor, and the Department of Internal Medicine, University of Michigan Medical School — all in Ann Arbor (S.S.). Address reprint requests to Dr. Wachter at the Department of Medicine, Box 0120, Room M-994, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143-0120, or at bobw@medicine.ucsf.edu.
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惊奇连连
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脑动脉瘤破裂
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美国波士顿哈佛医学院Brigham和妇女医院脑血管中心研究员 Dr. Ellegala，脑血管中心主任 Dr. Day
大脑的血液供应来自两条颈内动脉和两条椎动脉，颈内动脉向大脑的大部分区域供血，两条椎动脉汇合成基底动脉，向脑干、小脑和大脑的视皮质供血。当这些血管进入颅骨时，脱去大部分外侧支护层，血管壁因此变得相当薄，比身体其他部位的血管更脆弱。在穿过硬脑膜后，每根血管在颅骨底部横越蛛网膜下腔，这一区域是主干线的交汇点，形成Willis环(脑底动脉环)。两个输出支之间远端血管壁的血流动力学压力(高压和搏动)，可使这一区域变得薄弱，久而久之，形成囊状动脉瘤。动脉瘤一旦形成，就有破裂的危险，危险的大小因所在部位、大小和壁的厚度而异。
脑动脉瘤破裂是一种严重的颅内病变，与很高的病残率和死亡率相关。动脉瘤破裂时，血液在动脉压力下涌入蛛网膜下腔，直到局部或整体颅内压升高，使出血终止。当血液充满蛛网膜下腔，阻碍了脑脊液正常流动和吸收时，可能发生急性脑积水。局灶性血块形成或脑实质水肿和刺激，可影响心脏和呼吸功能的调节，或进一步升高颅内压，使死亡病例逐渐增加。动脉瘤性蛛网膜下腔出血与首次出血(后果导致的)死亡率25%～50%相关。半数未接受治疗的生存者在首次出血后的6个月内至少发生1次再出血，这组病人的病残率与死亡率更高 。即使使用现代积极治疗方法，在所有受累病人中，能够实现良好神经学功能恢复的病人也不足三分之一。
病程分期与处理要点
如果病人在急性出血发作后没有死亡，入住医疗机构并生存，对其进行的初始治疗必须首先稳定病情或逆转急性致命性病情，包括因惊厥或呼吸抑制引起的组织缺氧、心血管功能紊乱、脑积水和脑内局灶血栓。尤其在有意识障碍的病人中，建立气道和紧急脑室造口(引流)术有可能挽救病人生命，因为这些操作减轻脑缺氧、急性脑积水和颅内压升高的影响。
一旦病人病情稳定，治疗的主要重点是预防再出血。用某种动脉造影的方法确定蛛网膜下腔出血的原因和部位，然后选择并实施最好的动脉瘤闭塞方法，治疗通常在病人就诊24小时内进行，发生致命性血栓、需要急诊手术的病人除外。主要根据病人的年龄和动脉瘤大小、形态和部位，选择适当的治疗方法——开放手术(夹闭)或血管内操作(弹簧圈栓塞)，最好由一组对两种方法都精通的人员作出决定。
手术方法与注意事项
手术夹闭治疗破裂的动脉瘤，在多数情况下是一种有把握、受到肯定的技术。手术时，在颅骨上打孔(颅骨切开术)，打开硬膜，切开蛛网膜下腔，分离大脑脑叶，采用自然发生的缝隙，目的是到达接近颅底的动脉瘤。手术中， 对脑组织的处理必须柔和，不对处于易损状态或已损伤器官造成额外危险。减少脑体积(使用渗透制剂和脑脊液引流)的方法和尽可能减少脑牵拉的技术(松解蛛网膜和切除颅底部的颅骨)，能够在损伤最小的情况下加快大面积脑区的显露。
一旦暴露病变部位，就将动脉瘤与邻近分支分离，在动脉瘤部位或瘤颈部安放钛夹实现闭塞。然而，用手术方式处理近期破裂的动脉瘤，并非没有实质性危险和技术性障碍。能够观察到并控制输入和输出支内的血流非常重要，特别是在分离和明确动脉瘤的解剖学关系完成之前，发生术中动脉瘤提前破裂的情况时。单纯在近端输入血管上安放临时血管夹或同时在输出支也放置血管夹(称为截流技术)，能够停止动脉瘤邻近血管中的局部循环。这一重要的辅助技术常用于分离和夹闭的最后步骤。暂时截流减少进入动脉瘤的血流，使之变软，搏动减弱，使得安放永久性动脉瘤夹的操作更为容易和安全，在发生提前破裂的情况时能够控制出血。
然而，在临时截流期间，由夹闭血管供血的区域对缺血性损伤敏感，尤其是如果血管夹在原位保留了较长时间。人们使用4种基本方法，努力延长安全夹闭间期，使外科医师有更多时间进行动脉重建，而不造成低灌注损伤。第一种方法是在手术早期，将一个近端血管夹安放在供血动脉上；这一技术减少动脉瘤张力(从而减少分离和夹闭过程中动脉瘤提前破裂的发生率)，但不完全终止两支输出血管或其分支内的血流。第二种方法是将系统血压提高到略高于正常的水平，提高通过侧支通路的灌注。第三种方法是外科医师避免将供应末端穿动脉的血管纳入截流段中。第四种方法是通过药物(即巴比妥酸盐)或通过诱导轻度低温的方法，抑制脑的能量需求和代谢活动。
在安放永久动脉瘤夹之后，动脉瘤闭陷，去除临时血管夹，恢复局部正常血流。然后仔细观察动脉瘤的基底部，确保达到完全闭塞，没有损伤穿动脉或输出动脉干。许多医疗中心常规应用术中血管造影，确定动脉瘤的闭塞和远端血管的通畅情况。
血管痉挛的处理
即使在成功实现动脉瘤闭塞后，病人仍有发生与蛛网膜下腔出血有关的后期问题的危险。血管痉挛是一种延迟性血管收缩，通常很严重，在蛛网膜下腔出血后第7天左右最为严重，发生率也最高。这种情况是临近出血部位局部动脉系统中血块收缩、机械变形和释放血管活性物质的联合作用所致。早期、完全闭塞动脉瘤使人们可联合应用血管成形术和扩容性血液稀释疗法，对这种情况进行更积极的治疗。如果血管痉挛终止后仍持续存在脑脊液吸收障碍，可能需要施行持续性脑室分流术。
过去30年期间，动脉瘤性蛛网膜下腔出血后的转归明显改善，尤其是在病人多、高度专业化的神经外科中心。早期干预，积极治疗脑积水和血管痉挛，新出现的血管内技术和精细外科技术如穿过颅底的方法和临时夹闭技术，对改善转归起了很大作用。 Todd等在临时夹闭间期诱导轻度低温，是一种在局部循环终止条件下延长安全间期的尝试(N Engl J Med, 2005,352：135-145)。不幸的是，Todd等人使用的方法没有对这组病人产生有意义的益处。(N Engl J Med 2005,352：121-4)(王钰 译)
(本文的参考文献从略，需要了解参考文献的读者请与本版责任编辑联系)
手术修补导致蛛网膜下腔出血的动脉瘤
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蛛网膜下腔和脑底动脉环的解剖见图A和B。一条主要动脉(颈内动脉)从下方进入颅骨，然后经过一条穿过蛛网膜下腔的通路，发出向脑实质供血的穿支。在动脉壁脱去其大部分支护性外膜组织后，近端动脉分叉点的高搏动压力(箭，图可能在易感患者中促使囊性动脉瘤形成。在这样的病例中(图C)，动脉搏动压力最大的动脉分叉处形成动脉瘤。
多数病变在破裂前保持静止状态，破裂时血液迅速冲出，进入蛛网膜下腔，引起早期效应如脑实质刺激、水肿和脑积水，以及迟发效应如血管痉挛。 在手术修补这样的动脉瘤过程中(图D)，可只将临时血管夹夹住近端供血动脉，或同时夹住近端和远端动脉，“截流”有动脉瘤的血管段。两种方法都能减少局部血流。然而，“截流”造成完全断流，由此段血管终端动脉供血的所有组织都易受到缺血性后果的损伤。
降低脑的代谢需求可能延长对断流的耐受间期，为外科医师提供更多时间，确保精确处理动脉瘤。对于外科医师来说，切除颅底的颅骨可以改进手术路径和手术野的暴露，无需大量牵拉脑组织。一旦视野完全暴露(图E)，就在动脉瘤颈部安放一个永久性动脉瘤夹，可有效地使动脉瘤与动脉循环分离。 此后，动脉瘤萎陷，观察视野，确保在安放动脉瘤夹过程中没有损伤血管分支。动脉瘤基底的内壁在夹子的作用下相互紧贴，通常可使病变达到治愈。
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卒中后康复治疗
Rehabilitation after Stroke
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Bruce H. Dobkin, M.D.
“临床实践”这个栏目的报道形式为：先围绕一个临床很常见的问题报告一份小病历，然后提出支持各种诊疗方案的证据，如果已有正式的诊疗指南，则对指南进行一次回顾，在文章最后，作者提出临床建议来结束全文。
1例66岁的男性病人突然不能说话、听从指挥或活动右侧肢体。病人在90分钟内接受了组织纤溶酶原激活剂的治疗。4天后，病人的说话能力仅为在努力下可回答“是”或“不”。病人不能行走，也不能使用右上肢，自理生活方面需要最大程度的帮助。有关病人残疾的康复治疗，你能给病人及其家庭提供哪些建议？
临床问题
在美国、欧洲和澳大利亚，45岁的人群中，第一次卒中的发生率大约为400例/10万人/年。卒中是美国人成年时发生残疾的最常见原因，相关治疗的费用为医疗保险中开支增长最快的部分1。
卒中后改善的可能性随最初功能缺陷的性质和严重程度而异。大约35%最初下肢瘫痪的生存者不能恢复有用的功能。在所有生存者中，20%～25%的病人在没有全身帮助的情况下不能行走2。在卒中后6个月，大约65%的病人不能使用患侧手进行日常活动。在大脑半球梗死后，如果2周时下肢还不能运动，4周时手不能运动或手指只能轻微屈曲而手掌不能张开，则病人上肢的转归极可能很差，这种情况符合皮质脊髓束的相当程度损伤3。
卒中后生存的病人在病后最初3个月末期，几乎都有较轻生理残疾。功能评分量表，如Barthel指数和功能独立性测定(用来测量病人在生活自理方面包括如厕、穿衣、洗澡、进食和移动所需要的身体帮助或管理)显示，在卒中后3～4个月，其功能改善的增幅有达到平台的趋向，部分原因是，这些量表不能敏感地反映进一步的改善。在此时不再需要帮助的病人可能还不能使用患侧手，其行走速度和距离尚不能满足户外活动或独立生活的需要。只有25%病人的日常活动能力和生理功能水平恢复到社区中相匹配无卒中者的水平4。功能水平较好病人的生活质量倾向于高于功能水平较差的病人5。
尤其是卒中后最初数周内出现的改善，反映了梗死或出血附近或遥远部位未受累组织神经传导的恢复6，7。但是，在卒中后任何时间，认知、语言和运动技能可以通过与普通学习有关的大脑处理过程而改善。这种由经验诱导的神经可塑性包括：使双侧大脑半球中对操作能力起作用的神经元更多参与活动和兴奋性更高；树突生长并与其他神经元发生交通，这些神经元突触联系增强。功能神经影像学研究已经证实，随着病人经培训和体验而出现技能的改善，病人双侧大脑半球的活动性也不断演化8。
策略和证据
对卒中病人进行的神经康复研究经常存在不足之处，包括障碍和残疾程度不一致、干预措施定义或控制不完善、治疗时间或治疗类型存在小的差异、没有随机分组或掩蔽、样本量不足和转归指标不敏感9。在设计严密的康复治疗研究中，在理疗或职业疗法指导下的功能改善幅度倾向于很小但有临床价值，如Barthel指数(范围0～15分，数值越大表明独立性越强)增加5分或步行速度增加0.10 m/s10。一些研究者对致偏瘫性卒中有用的康复方法进行了随机临床研究和荟萃分析，本文主要着重于其中一些可靠的研究进行讨论。
治疗环境
建议对下列病人进行住院康复治疗：残疾太严重而不能回家但有充分认知功能并适合参加每天3小时治疗的病人；需要在护士和医师持续管理下进行治疗和教育的病人；有充分社会支持而可以回家的病人(图1)11。导致病人转为住院康复治疗的最常见残疾是无人帮助下不能安全行走。根据医疗保险赔付政策，当前在康复医院行住院康复治疗的时间中位数仅为16天，因此，必须有高效的医疗服务12。大约80%接受住院康复治疗的病人出院回家。医疗保险可为下列治疗付费：出院后最初数周的家中康复治疗(在病人残疾太严重而不能出行时)，然后连续1～3个月每周2～3次的门诊治疗，直到病人日常生活能力的增幅达到平台状态。
荟萃分析的结果表明，与普通病房住院治疗相比，提供多学科治疗、整合与残疾相关的治疗和培训看护人员，可以降低死亡率、减轻残疾和减少对住入疗养院的需要13。这种治疗方式可以使每100例病人中增加5例病人回家14。
一些随机临床试验，在只需要间断帮助的病人中，比较了旨在让病人早日出院的住院康复治疗与社区治疗的结果。这些研究通常发现，当这些病人较早出院时，看护人员的压力较大，而这些病人的功能转归与接受住院康复治疗的病人相同15。对积极主动的看护人员仅进行4小时的康复培训，就可以改善他们的情绪和提高他们的生活质量，并减少短期财务费用16。小规模临床试验的证据支持，对看护人员进行下列针对性培训有好处：帮助病人安全吞咽、说话和行走锻炼，帮助病人找到处理日常活动的方法。治疗师可以监督和推动这种家庭培训。协调指导门诊治疗，帮助病人寻找社区资源(如运送和支持小组)，提供有关性生活、营养和运动锻炼的咨询，这些可以使病人处理日常生活和参加社区活动的技能高于那些没有接受这些协调服务的病人17。
针对性治疗
失语症
大约20%的病人在卒中后存在语言表达和理解的障碍，并且必须接受语言治疗。失语症的类型和严重程度多种多样，治疗该症采用的方法也各不相同，这使临床试验的设计很复杂。对所有卒中后失语症病人所采用治疗方法的荟萃分析显示，在卒中后头3个月内开始治疗与没有治疗相比，前者有中度积极疗效，而在卒中后3～12个月甚至1年后开始治疗，则有一个较小的积极疗效18。临床试验的结果可能并没有反映对病人和家庭有益的微小好处，如更准确回答“是”和“不”，用姿势或用手指向图画来表示某种需要，减少反复唠叨。接受语言治疗师治疗的病人比接受培训后志愿者治疗的病人表现更好19。主要在前6个月内发生卒中的病人中，较大强度的治疗，即针对特定功能障碍进行40～100小时(每周≥5小时)的治疗，与改善幅度直接相关20-22。针对语言障碍的改善伴有与语言技能相关的脑皮质区活动性的改变23，24。
自理和上肢功能使用
根据功能量表测定有中度残疾的病人最常取得显著益处，而残疾最严重的病人不能获得益处25。对于偏瘫的病人，最初的功能训练主要强调训练功能代偿方法。例如，病人学习从床上移到轮椅上进行活动，采用健侧上肢的单手技术进行生活自理。整夜固定可维持手腕和手指的伸展，但不能改善患侧手的活动范围，也不能减轻疼痛26。最近的临床研究强调练习与任务相关的运动(表1)。许多不同的以任务为中心的练习方法已经显示，涉及培训病人专门技能的强化治疗(增加治疗≥16小时)10，27与分散到多种活动的每周增加几小时普通康复治疗28相比，前者的获益程度更大。
对患肢的最初干预措施旨在诱发小的自主运动或反射性不自主运动。当上肢和手开始克服重力时，即可开始对上肢进行功能活动的训练。如果在卒中后6周患手活动还不灵活3，则进一步的康复治疗应该着重于使上肢可保持舒适移动。
强制性使用运动疗法基于下列理论：用患手完成任务所需要的极大努力可引起一侧上肢废用29。这种治疗方法强调了对患手进行任务针对性的强化练习，每天3～6小时，持续2～6周。与其他以任务为中心的干预措施一样，治疗以逐步逼近的方式进行，从微小动作开始，一直到更大的动作，即伸手、抓握和捏紧病人常用的物品(表1)。一些治疗方案限制健侧手，强迫病人更多使用患侧手。这种方法的关键要求和主要缺点是，病人的手指和腕部伸展角度必须在10度以上(这一程度等于病人已经有相当好的运动控制能力)才能从治疗中获益。其结果是，只有10%的病人可能从治疗中获益30。临床研究表明，以这种强度练习的病人，无论治疗是在住院时开始还是在卒中后1年开始，使用患手的数量和效率都可提高20%～50%31，32。
已经有人尝试通过多种技术辅助方法来提高手的功能使用。在小规模临床试验中，肌电图生物反馈(用来帮助病人集中增加移动瘫痪手腕或改善抓握能力所需的收缩力)可以增加运动，但不太能提高手的功能使用33，34。使用针灸来改善手的功能使用的较大规模随机临床研究显示，以假针灸(即将针插在传统针灸区以外部位或没有刺激)作为对照，针灸没有益处或只有很小益处35。
人们通常认为痉挛的原因是，在手腕和手指的伸展功能很弱但屈曲功能得到一些保留的病人中，手的功能很差。肌肉挛缩和肌肉形态特征改变36引起屈曲姿势，但引起残疾的主要原因还是运动控制不良伴无力，而不是张力过高37。一项随机临床研究显示，在上肢肌肉中注射肉毒杆菌毒素可以减轻过度屈曲以及相关疼痛、痉挛或影响病人自理生活的姿势38，但诱发的肌无力通常不能改善手的功能使用。在注射后必须紧随进行牵张训练，并对可能加重高张性的疼痛进行治疗。
行走
独立行走是大多数病人的一个基本目标和合理预期。那些能够克服髋部屈曲和膝部伸展的重力影响而产生至少部分运动的住院病人，可能在开始时只能在平行木间行走几步，而后进步为在使用扶车或拐杖的情况下，以及在他人手扶帮助保持平衡下，至少可慢走一段短距离。一种模塑的踝足塑料矫形支具可能对无力的踝和膝有稳定作用，借以提高步间距，并预防膝部弯曲39，但不阻碍以后踝部恢复背屈功能。即使是短距离行走能力的恢复，也需要大量的练习。但是，即使是在专业康复病房，病人参加运动任务锻炼的时间可能仅仅是每天15分钟多一点40。
随机临床研究显示，即使在卒中后3个月～12个月以后开始治疗，缓慢行走(即< 0.4 m/sec)的病人也可显著提高其速度和耐力。成功的干预措施有：在4周中进行1个或多个周期的12～20小时以任务为中心的锻炼，如在户外、踏车或障碍性培训课程中练习行走，以及进行增强下肢肌力和平衡的锻炼10，25。在使用部分支持病人体重的情况下(在病人头顶上装一个起重装置，将其系在病人的胸胄上，减重悬吊系统)进行踏车训练，可以使病人比其他方法以更快步速行走更多步数。但是，在住院康复治疗期间启动的随机临床研究显示，与常规培训相比，上述方法的行走速度和行走距离增加但无临床意义。尚需要更多数据才能对下列情况做出评估：在卒中后3～6个月行走能力持续很差的病人中，当常规治疗后功能改善情况已经达到平台状态时，这种锻炼方法是否还能改善病人的行走能力41。
锻炼和强身
在偏瘫病人中，肌力产生速度、力量、连贯运动速度以及抗疲劳能力都存在障碍。虽然影响运动控制的神经因素可以是其中大多数功能障碍的原因，但肌纤维的改变和不活动所致的肌肉萎缩可能也起作用。在随机临床研究中，有充分运动控制的病人连续6～12周、每周3～4次进行不断增加阻力的锻炼，可以增强病人的肌力和功能活动42。残疾病人经常出现健康衰退，但临床研究显示，渐进性耗氧锻炼如针对每例病人耐力情况而个体化制定的每周3天踏车行走锻炼对病人有益，即使在卒中后1年才开始锻炼也有这种效果43。
影响康复的其他因素
我们必须常规关注可能干扰康复治疗效果的可改善状况。例如，病人的并发疾病如疼痛性骨关节炎或心肺疾病可能降低运动耐力。其他限制病人参与锻炼的可改善因素包括：睡眠障碍、疼痛、药物不良反应(如体位性低血压和注意力障碍)、情绪障碍和二便失禁或尿潴留。抑郁症特别常见，在卒中后第1年内大约25%～40%的病人受累44。西酞普兰、氟西丁、哌甲酯和去甲替林的随机、安慰剂对照临床试验表明，在一些抑郁症病人中，采用中间剂量的这些药物治疗(例如，在小剂量为<50 mg和大剂量为>100 mg时，中间剂量为50～100 mg)，可增加病人参加康复活动45并可能减轻认知功能障碍46。其他非医学问题，如看护人员的费用、重建家庭以消除物理障碍的费用，也影响病人的康复努力和目标。
不确定领域
当病人经过几周治疗而未显示任何质(变)性收获时，正规治疗经常被停止。但是，康复程度达到平台后，并不必然意味着在生理速度或精确度以及学习新任务方面的继续获益程度会下降。当前，由于缺乏充分的数据来定义特定残疾训练方法的理想强度(训练时间、速度和持续时间)，因而极不可能取得最大程度改善的机会。在将来，功能神经影像学研究，可能通过提供有关特定疗法治疗一段时间可能取得最大程度皮质组织再生的知识，而有助于指导对治疗的类型和疗程做出决策47，48；但是，尚需要对这种可能性进行更多的研究。
多项可能的干预措施尚需要进一步研究。小规模临床研究证实，在使用下列技术后，卒中后残疾可发生最低程度的临床改善：电刺激肌肉表面，收缩肌肉产生简单动作(如抓握)或帮助行走时踝部背屈49；采用有助于抓取或行走的电子装置进行强化练习50；对上肢周围神经进行无创性刺激51或对运动皮层的手代表区进行直接刺激52，以增强上肢治疗期间的皮质可塑性和学习；采用多巴胺、乙酰胆碱和5-羟色胺激动剂进行药物治疗，这些药物可调节神经传导和学习53；使用心里想象一个动作的方法54，这种做法可增强训练效果，因为这样做可以激活许多参与实现该动作的相同皮质神经元。现在正在开始1期临床研究，以评估下列治疗的安全性：将药物注入脑脊液或将细胞注入脑组织来置换神经元，促进树突生长和轴突再生55，以达到可能神经修复的目标。
指南
美国心脏学会56和医师皇家学习57建议卒中后病人长期使用耗氧训练；进行增强灵活性、平衡和协调能力的锻炼；在日常活动中进行抗阻力锻炼。
总结和结论
在卒中后有明显神经系统功能障碍并预期能够回家的病人(如小病历中报告的病人)，可能从住院康复治疗中获益。在出院时，病人必须能可靠地对问题做出“是”和“不”的回答，并可以用短句子表达自己，自理时能更有效地使用健侧手，在他人监视下及手杖和踝足支具帮助下能缓慢行走50 m；预期病人在自理方面需要部分身体帮助。出院后的理疗、职业治疗和语言治疗必须着重于有关增强病人在家中或社区中独立活动能力所需任务的训练。成功学会一种个人技能可能需要至少20小时的练习。应鼓励对看护人员进行正规培训。应检出一些可治疗的疾病如抑郁症。卒中后任何时间的继续练习(表1)可以不断改善运动和语言的技能，调和未受累神经通路的可塑性。
(N Engl J Med 2005;352: 1677-84. April 21, 2005.)(清溪 译)
作者单位：Department of Neurology, the Neurologic Rehabilitation and Research Program, Geffen School of Medicine, University of California at Los Angeles, Los Angeles. Address reprint requests to Dr. Dobkin at the Department of Neurology, the Neurologic Rehabilitation and Research Program, Geffen School of Medicine, University of California at Los Angeles, 710 Westwood Plaza, Los Angeles, CA 90095, or at bdobkin@mednet.ucla.edu.
（缩略图，点击图片链接看原图）
卒中后康复治疗
（缩略图，点击图片链接看原图）
颈部疼痛
A Pain in the Neck
Sandra J. Bliss， M.D.， Scott A. Flanders， M.D.， and Sanjay Saint， M.D.， M.P.H.
“解决临床难题”这个栏目的报道形式为：分段介绍一例真实病人的各阶段情况（以粗体字表示），每段之后紧随出现接诊临床专家对有关情况的回应，与读者共享作者的见解（常规字体）。最后附上作者的评论。
一例既往健康的16岁女孩因咽痛、乏力、发热、头痛和呕吐2天就诊于她的医师；病人无流涕或咳嗽。体检发现，体温36.7℃，疲乏病容。扁桃体轻度红肿并有白色斑点，前颈部轻度触痛，无淋巴结肿大。
就诊时的症状和体征符合急性咽炎的表现。轮状病毒、腺病毒、流感病毒和副流感病毒感染是最常见病因。虽然支原体或EB病毒(EBV)感染也有可能，但最初诊断的重点应放在确认是否为甲型链球菌感染上，如果有，则通过治疗可以防止严重并发症的发生。本例病人出现扁桃体分泌物、发热和颈前腺体肿大，但无咳嗽，这些都高度提示链球菌性咽炎。然而，呕吐更多见于患甲型链球菌咽炎的幼儿。
我会采集一份咽拭子进行快速链球菌抗原检查，如果检查结果阳性即给予抗菌治疗。快速链球菌抗原检查的敏感性在最好情况下可达80%～90%，因此，如果结果阴性，我会进一步将咽拭子送检行细菌培养，待结果出来后再使用抗生素。
快速链球菌抗原检测结果阴性。诊断为病毒性咽炎。给予止痛剂治疗，并建议大量喝水。
4天后，病人因咽痛加重而复诊。病人有吞咽困难，并报告站立时出现头晕。仍感乏力、寒战和肌肉酸痛，但自诉发热没有加重。病人描述双前额头痛，颈部有轻微僵硬。病人自诉自上次门诊后再未出现呕吐，并且没有腹痛或腹泻。上次就诊时所做的链球菌培养没有细菌生长。
虽然甲型链球菌感染仍有可能，但是链球菌培养阴性，加之新出现症状和原有症状加重，使我拓宽了鉴别诊断的范围。大多数由病毒性或链球菌性咽炎所致的症状在发病后第6天都应有改善或缓解。病人咽痛和吞咽困难可能由扁桃体周围脓肿这样的并发症所致，或是由一种不常见原因引起的咽炎所致，如急性人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、EB病毒感染或淋球菌感染。头痛和颈部僵硬增加了脑膜炎的可能性。如果没有发热和临床情况严重恶化，则细菌性脑膜炎的可能性不大，但病毒性脑膜炎或无菌性脑膜炎仍有可能。
病人有抑郁症史和儿童期哮喘史。病人正在服用帕罗西汀和曲唑酮，治疗咽痛时服用了布洛芬；病人没有药物过敏史。她是低年级中学生，无烟酒嗜好，未曾使用违禁药物。病人自诉从未发生过性交。体检发现，病人瘦弱、苍白和病容。体温36.3 ℃，血压93/64 mmHg，脉搏120次/分，呼吸22次/分，在呼吸室内空气时氧饱和度为98%。病人在张口和伸舌时有一些困难，但没有解剖变形。病人的口咽部干燥，右侧扁桃体红肿。颈前淋巴结触痛，右侧更明显；另外，颈部柔软。心血管检查的结果除心动过速外其他都正常，双肺清晰。腹部检查结果正常，没有发现皮疹。
病人的外貌和生命体征应引起警觉。单就病人的血压情况而言，对于一位青少年来说并不需要担心，但是该病例伴有心动过速和体位性症状。同时病人有牙关紧闭，以及可以解释颈部僵硬的非对称性扁桃体红肿和颈部淋巴结肿大。我考虑病人有被漏诊的细菌感染，特别是深部组织的感染。Ludwig咽峡炎可以解释这些表现，但此病通常合并牙龈炎、牙齿感染和口臭。扁桃体周围脓肿在咽部检查时经常可以被看到，但咽侧壁或下颌下的感染可能较难诊断。
白细胞计数为9000/mm3，血红蛋白是11.6 g/dl，血小板计数为1万/mm3。外周血涂片证实血小板减少，白细胞分类计数显示分叶核中性粒细胞占89%，杆状核占10%。没有发现裂红细胞。尿素氮为125 mg/dl(44.6 mmol/L)，肌酐为2.1 mg/dl(185. 6 μmol/L)，血清天门冬氨酸氨基转移酶为153 U/L，血清丙氨酸氨基转移酶为90 U/L，碱性磷酸酶为270 U/L，总胆红素为1.7 mg/dl(29.1 μmol/L)，乳酸脱氢酶为451 U/L。尿液分析显示每高倍视野3～5个非变形红细胞，偶见透明管型。
基于这些实验室结果，我将寻找软组织感染；链球菌中毒性休克综合征可以导致所有这些异常。病人的血小板减少较重，考虑到其他细胞系没有受到多大影响，因此我将着重于单纯血小板破坏的疾病，而非血小板扣留或骨髓问题。在细菌感染的情况下，血小板的破坏最可能是弥漫性血管内凝血所致。血小板减少和转氨酶升高可以是病毒所致，如EBV、巨细胞病毒、细小病毒、柯萨奇病毒、急性HIV感染或急性肝炎。但是，多数这些感染都会伴有皮疹和淋巴细胞增多或存在异型淋巴细胞。这例病人的肾功能衰竭可能表示有肾小球前病变，因为在有体位性低血压和服用布洛芬的情况下，尿素氮/肌酐比值可能很高。在尿液分析时，没有变形的红细胞或细胞管型，这种情况不支持肾小球肾炎。
我将停用布洛芬，并开始强化补液治疗。考虑到有脑膜炎的可能性，需进行腰椎穿刺，但须在血小板减少纠正以后，最好在血小板水平达5万/mm3以上时。虽然感染最能解释本例病人的病情，但是在有淋巴结肿大、不能解释的血小板减少和乳酸脱氢酶升高并有病容的青少年中，也有一个很小的淋巴瘤的可能性。
胸片显示右下肺叶和心脏后区域有几个边界不清晰的结节性模糊影(图1)。颈部前后位和侧位X线平片显示正常的气管气柱影，没有咽后壁脓肿的证据。腹部超声检查显示，胆囊中有泥沙样结石，但其他正常。在没有使用静脉注射造影剂情况下进行的头颅计算机化体层摄影(CT)检查显示没有异常。
开始积极补液，病人心动过速和低血压缓解。腰穿因血小板减少而被推迟。在取血进行血培养后开始使用万古霉素、庆大霉素和哌拉西林-三唑巴坦治疗。
胸片检查显示的结节性模糊影可见于多种疾病，但最常与脓毒性血栓、播散性真菌感染和癌症(主要为淋巴瘤或转移癌)相关。在一例有咽炎病史并且有一些表现提示可能有颈部深部组织感染的病人，应考虑Lemierre综合征即颈静脉的脓毒性静脉炎。病人颈部平片没有发现异常，不支持存在大的阻塞性脓肿，但不能排除波及颈静脉的较小咽旁感染。我将仔细触诊颈部压痛区查找受累静脉，并且申请使用造影剂进行颈部增强CT扫描。与心内膜炎一样，此综合征也可能与多器官受累相关，后者可解释病人肝功能异常和血尿，并使病人有发生脑膜炎的危险。
此后12小时内，病人诉说头痛和颈部疼痛越来越严重。病人的肾功能在补液后改善；但是，病人的酸中毒和低氧血症逐渐加重。
血沉为60 mm/小时。凝血酶原时间和部分凝血激酶时间正常。纤维蛋白原水平升高，达1027 mg/dl(正常范围是150～450 mg/dl)；D-二聚体水平为0.2～0.4 μg/ml(正常范围<0.2 μg/ml)。甲、乙、丙型病毒性肝炎的血清学检查阴性，EBV抗体检查也阴性(抗病毒衣壳抗原的IgG和IgM抗体的检查，以及早期抗原和EB核抗原的抗体检查)。未检测到抗核抗体，补体C3和C4的水平正常。尿液组织胞浆抗原、HIV抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体的检查和von Willebrand因子抗原的检测已进行。链球菌抗体筛查阳性，滴度为1∶400。
这些实验室结果，结合血涂片没有微血管病表现，不支持弥漫性血管内凝血是病人血小板减少的唯一原因。目前病人没有脾隔离症的证据(因为体检或腹部影像学检查没有发现脾脏肿大)，也没有骨髓衰竭或非特异性消耗疾病如血小板减少性紫癜的证据；因此，她的血小板减少很可能是一个免疫介导的过程。在没有使用可能引起不良反应药物的情况下，我将继续寻找可能与抗血小板抗体生成相关的感染。骨髓活检标本的检查有可能显示大的巨核细胞；如果感染源不尽快查明，则有进行这种检查的指征。
图1. 前后位X线胸片，显示右下肺炎和心后区有结节性模糊影(箭头)。
血沉加快没有特异性；但是链球菌抗体筛查显示，病人最近有过链球菌感染，并表明链球菌是咽部病症的致病菌。HIV抗体检测，如果为阴性，也不能排除急性HIV病的存在；进行病毒载量检查可能更有帮助。病人不断加重的酸中毒和低氧血症是引起关注的原因，因为这些情况可能表明病人有脓毒症或急性呼吸窘迫综合征。病人应在加强监护病房接受严密监护。考虑到病人越来越重的头痛和颈部疼痛，除了进行颈部CT检查外，还应在输注血小板后实施腰椎穿刺。
对病人进行了颈部、胸部、腹部和骨盆的CT检查以评估淋巴瘤的可能性。可见到多个边界不清的肺部肿块、双侧胸腔少量积液和广泛的肺泡腔病变(图2)。右侧咽部软组织非对称性增厚，右侧颈内静脉在胸腔入口水平被阻塞(图3)。其他血管正常，淋巴结无肿大。腹部和盆腔无特殊。血培养有革兰阴性杆菌和革兰阳性链球菌生长。
这些结果与颈内静脉的脓毒性血栓性静脉炎或Lemierre综合征的诊断相符。革兰阴性杆菌，如果是厌氧菌，多为梭菌属；我预期也可能检出β溶血性链球菌属。多重微生物致病菌在咽部深部组织感染中并非罕见。病人当前接受的抗生素有合理的广谱抗菌范围，但是此时我想停用万古霉素，因为不大可能为由对甲氧西林耐药的金黄葡萄球菌或对青霉素高度耐药的肺炎链球菌引起的感染。病人似乎没有需要引流的机化脓肿，但是病人确切需要至少4周的抗菌治疗。对抗凝治疗的作用存在争议，但在本病例中，考虑到病人的血小板减少症，我想等到有凝血块形成时再使用，或可能在病程的晚些时候，在急性栓塞期缓解后再使用。病人将需要密切监测和评估有无脓毒症的并发症，包括脑膜炎、积脓和脓毒性关节炎。
由于病情迅速恶化，病人被紧急送往手术室进行右侧颈部的探查。发现右侧颈内静脉有大范围的血栓形成，从颅底一直延伸到锁骨。周围蜂窝织炎粘连至但不侵犯颈动脉或颈部深层肌肉。没有发现明确的脓肿。对颈内静脉进行了结扎。
图2. 胸部CT扫描，显示多个边界不清的肺模糊影，双侧胸腔积液和肺泡腔疾病。
图3. 颈部CT扫描，显示右侧颈静脉(箭头)阻塞及邻近的右侧咽部软组织肿胀。
术后，由于发生急性呼吸窘迫症和低血压，因而需要升压药维持。血中微生物被确定为啮蚀艾肯菌、米勒链球菌和坏死梭状菌。当磁共振成像和静脉造影检查显示血栓形成突入颅内静脉窦时，我们开始对病人进行抗凝治疗。病人在支持治疗下康复，治疗包括静脉使用抗生素6周和抗凝治疗6个月。在一年后随访时，病人因舌下神经萎缩而出现舌中度右偏，但没有感染的其他后遗症。
评 论
咽痛是病人就医的最常见症状，每年估计有1200多万例门诊1。在大多数病例中，咽痛都由常见病毒引起；大约有15%～30%儿童和5%～10%成人的咽痛由甲型β溶血性链球菌引起2。越来越多地使用抗生素来治疗上呼吸道感染，已越来越多地引起对抗生素的耐药性3，提倡慎重使用这些抗生素的努力意味着较少咽炎病人接受抗生素治疗1。
大多数咽炎发作都是良性的和自限性的。但是，当症状没有缓解时，医师应想到其他原因所致的疾病，如传染性单核细胞增多症、急性HIV感染或化脓性并发症，如颈部淋巴结炎或扁桃体周围感染或咽后感染。提示咽部深部感染的症状包括颈部疼痛，以及下颌、颈或舌头活动受限4。当咀嚼肌发炎或感染扩散到侧咽腔而引起反射性刺激时5，病人会出现牙关紧闭症。
尽管此例病人有明显的口咽部临床表现，但医师最初并没有将其全身症状归因于深层咽部的基础感染。随着病人从门诊治疗转为住院治疗，就诊症状即咽炎已经变成了次要的症状，而病人的全身表现反而成为了需要优先考虑的问题。多发性肺结节、急性肾功能衰竭、肝脏酶谱异常和血小板减少，使鉴别诊断变得扑朔迷离，导致产生许多不一致的可能诊断，如血栓性血小板减少性紫癜、血管炎和淋巴瘤。医师在架构诊断问题时考虑的前后脉络联系有助于鉴别诊断的产生，指导以后的评估6。在本病例中，住院医师一开始将注意力锁定在颈部相关症状上，而本文讨论者把全身表现放在先前有咽炎的背景下来考虑，因此相对容易地得出了正确的诊断。
在1936年，André Lemierre，一位巴黎的细菌学家，报告了20例有转移感染的颈内静脉厌氧菌性血栓性静脉炎7。多数Lemiêrre综合征发生于有扁桃体和咽部炎症的青少年和年轻成人，或不太常见的情况下，发生于有牙源感染、乳突炎或鼻窦炎的病人8。口腔厌氧菌侵入扁桃体周围组织，感染扩散到邻近的含颈内静脉的侧咽腔。82%的病例可检出坏死梭状菌，一种正常寄生于口腔、胃肠道和女性生殖道的厌氧性革兰阴性杆菌8。目前尚不清楚为什么梭菌属能侵入黏膜；先出现的EBV感染可能通过诱导免疫抑制而促进细菌的侵入 9，10。感染从颈部开始，经血源扩散，最常到肺部，但也会到关节、肝脏、脾脏、骨骼、肾脏和脑膜10。
Lemierre氏综合征患者通常在原发口咽部感染发作后1周内因全身症状而就诊8，9。同侧颈部疼痛和肿胀只发生于半数病例；只有少数病人在检查时发现有牙关紧闭症或有颈内静脉血栓形成的证据8。转移感染的征象包括肺部浸润、肝脾肿大、高胆红素血症、肝脏酶水平升高、血尿和有血小板减少的弥漫性血管内凝血8～11。无弥漫性血管内凝血的血小板减少也已有报告12，13，尽管在本病例中，血小板减少的确切发病机理尚未完全清楚。
Lemierre综合征的诊断通常在已经考虑了各种感染性和非感染性疾病后才能做出。当血培养有坏死梭状菌生长时可以首先提示该诊断8，10，11；颈部增强CT检查可以确定诊断。虽然最佳治疗尚不清楚，但是，采用对厌氧性致病菌有效的抗微生物药物治疗至关重要。青霉素、头孢菌素、克林霉素、甲硝唑、氯霉素和四环素都对梭菌属有效9。由于抗凝治疗可能促进栓子扩散，因此该疗法通常只用于血栓向上发展的病例9。在那些尽管采用了合理药物治疗但感染仍然发展的病人中，颈内静脉结扎治疗可能有助于防止血栓进一步蔓延，但尽管如此，仍然极少需要采用这种治疗。在抗生素治疗出现之前，死亡率高达90%7；即使采用全身抗生素治疗，仍有18%的病例死亡8，9，14。
在抗生素问世之前的时代，Lemierre综合征很常见，但在20世纪60年代和70年代，随着越来越普及使用抗微生物药物来治疗咽炎，这种报告不断下降9。在过去的十年中，Lemierre综合征的发病率再次上升11，15，一些人将这一变化归因于越来越慎重使用抗生素9，11，14。由于熟悉该综合征特征性症状和体征的医师数量在不断减少，因此，Lemierre综合征已经被称为是一种“被遗忘的疾病”8，9，11。当病人以远处转移的感染就诊时，颈部发生的改变可能很轻微或没有，因此诊断可能被遗漏。对于治疗本文中这样病人的医师，在努力找出一个统一的诊断时，他们会永远记住病人的首发症状：颈部疼痛。
(N Engl J Med 2004； 350：1037-42. March 4， 2004.) 钱世德 译
作者单位： Departments of Internal Medicine （S.J.B.， S.S.） and Pediatrics （S.J.B.）， University of Michigan； the Ann Arbor Veterans Affairs Health Services Research and Development Center of Excellence （S.S.）； and the Patient Safety Enhancement Program， Ann Arbor Veterans Affairs Medical Center and University of Michigan Health System （S.S.）——all in Ann Arbor； and the Department of Medicine， University of California-San Francisco， San Francisco （S.A.F.）. Address reprint requests to Dr. Bliss at the University of Michigan Health System， Canton Health Center， 1051 N. Canton Center Rd.， Canton， MI 48187， or at sbliss@umich.edu.
虽被遗忘，但仍存在
Forgotten but Not Gone
(昏迷待查)
Ashish K. Jha, M.D., Kaveh G. Shojania, M.D., and Sanjay Saint, M.D., M.P.H.
“解决临床难题”这个栏目的报道形式为：分段介绍一例真实病人的各阶段情况（以粗体字表示），每段之后紧随出现接诊临床专家对有关情况的回应，与读者共享作者的见解（常规字体）。最后附上作者的评论。
1例74岁的老年男子在家中被人发现意识模糊和四肢无力，此后被送到急诊科就诊。病人居住在一家家庭旅馆中，此前身体一向健康，并且经常参加社交活动。由于3天没见到他，他的朋友们进入他的房间，发现他躺在地上，身上沾满粪便。病人有意识，但模糊不清，只能回想起最近摔了一跤，此后再也没能爬起来。
引起意识状态急性改变的原因主要分为4类：感染性原因、神经系统原因、药物相关原因和代谢方面原因。老年病人中，感染是最常见的原因，尽管其他原因也很常见，我们必须努力地寻找。神经系统的原因包括：出血性和非出血性卒中、癫痫、硬膜下血肿。镇静药和阿片类药物也经常引起意识模糊。代谢紊乱包括：戒酒、钠紊乱、高渗性昏迷和尿毒症。其他疾病，如急性心肌梗死或腹内感染，在老年人中，可能发病不典型，多数以意识模糊为主要临床表现。
病人谈话切题，报告近4天疲惫、全身乏力、咳嗽和咳少量痰，自诉既往身体健康，多年未曾就诊，也无定期服药史，30多年来没有到过美国以外的地方旅游。病人在15年前已经戒烟，自称不酗酒，也没有使用违禁药品。
肺炎是我当前的主要诊断。虽然肺炎链球菌很可能是严重社区获得性肺炎的主要原因，但临床评估要素中没有显示肺炎的类型。肺炎球菌性肺炎，即使在没有明显菌血症时，也肯定能解释病人的意识模糊。由于病人有吸烟史，癌症可诱发高钙血症，因此，病人也有可能是以阻塞性肺炎为表现的肺癌。慢性支气管炎急性加重不太可能有如此表现。
体检时，病人脏乱不堪，但无急性病容。病人没有发热，心率103次/分，呼吸16次/分，血压145/72 mmHg，呼吸室内空气时的血氧饱和度为95%。病人轻微巩膜黄染，几颗前牙缺失，头部的其余检查均正常。病人颈软，没有脑膜刺激征表现。左下肺偶可闻及吸气期湿罗音。心脏检查显示，胸骨左缘下部可闻及2/6级收缩早期杂音，该杂音不随吸气而改变。病人腹部柔软，无触痛或肝脾肿大。肠鸣音正常。直肠检查显示愈创木酯阳性的褐色粪便。双侧上肢和下肢的肌力为4/5级。感觉功能检查正常，上下肢反射对称。病人可以回忆起自己的名字和住址，但不知道医院的名称、日期和年份。病人只能回忆起被提及的三分之一物品。
病人生命体征和肺部表现符合肺炎表现，但黄疸增加了其他疾病的可能性。虽然病人报告没有重度饮酒，但病人的外貌使我们不得不考虑酒精性肝病并发肺炎和肝性脑病的可能性。我们还应该考虑引起黄疸的其他原因。急性病毒性肝炎看来不大可能，因为病人最近没有暴露史。胆囊炎或胆石性胰腺炎可能导致黄疸，但病人报告没有腹痛。黄疸的溶血性原因，包括未被认识的慢性淋巴细胞性白血病，也应给予考虑。由于存在心脏杂音，因此，心内膜炎也是有可能的。然而，社区获得性肺炎仍然是最可能的诊断。
实验室检查显示，白细胞计数为8300/mm3，红细胞比容为43%，平均红细胞体积为89.5 μm3，血小板计数为69000/mm3。血清钠浓度为132 mmol/L，血清钙浓度为8.1 mg/dl(2.0 mmol/L)，其他血清电解质水平均正常。其他实验室检查结果如下：血尿素氮为31 mg/dl(11.1 mmol/L), 天门冬氨酸氨基转移酶为256 U/L，丙氨酸氨基转移酶为77 U/L，碱性磷酸酶为214 U/L，总胆红素为6.2 mg/dl(106.0 μmol/L)，直接胆红素为3.5 mg/dl(59.8 μmol/L),肌酸激酶为26 U/L。病人的白蛋白水平为1.9 g/dl，凝血酶原时间为13.4秒(国际标准化比值为1.2)。部分凝血激酶时间延长，为37.9秒。除了显示有心动过速外，病人的心电图检查正常。用便携设备摄取的胸片显示，左下叶轻度模糊，左心缘和膈肌清楚可见———这些发现最符合存在肺不张。病人髋部和下肢的X线检查没有发现骨折。进行了2次血培养。
图1 入院第3天拍摄的胸片，显示双侧斑片状阴影
虽然病人否认过量饮酒，但是越来越难以排除肝硬化的可能性。天门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶的水平结合血小板减少症(更不必说那几颗缺失的牙齿)的情况，都提示有酒精性肝硬化的可能。急性原因引起的肝损伤不太可能，因为他们不能解释白蛋白水平的降低，另外，病史也不符合慢性营养不良。根据高胆红素血症，我还会考虑胆汁淤积性病变，特别是胆囊和胰腺的肿瘤。胆汁淤积的肝内原因也有可能，包括浸润性疾病(如，结节病或淀粉样变性)、感染(如，脓肿或结核病)和转移癌。
无论根本问题是什么，急性事件都已经发生了。根据病人的年龄，无发热症状并没有减弱我对感染的考虑。感染仍然是最可能的病因。尽管胸片上的表现似乎符合肺不张，但肺炎仍是合理的诊断。在此时，我宁愿错误地使用可覆盖肺炎常见致病菌和胆管炎这种腹部感染的抗生素进行经验性治疗。我将进行血氨水平测定，以判断肝性脑病是否可以解释病人的谵妄。
病人以脱水和可疑社区获得性肺炎的诊断而入院，并接受静脉滴注生理盐水和头孢呋新，以及口服多西环素的治疗。病人还服用维生素B1和叶酸治疗。在入院的第2天，病人的临床情况改善，神志清楚，愿意交流，能识别月份、年份，并诉说感觉好多了。在入院的第3天，病人呼吸急促，精神状态恶化。在住院第3天的最后阶段，病人没有神志反应，并需要吸氧才能保持血氧饱和度高于92%。第2次胸部X线检查显示，双侧肺都有斑片状模糊影（图1）。动脉血气分析显示，在病人通过鼻导管吸氧6 L时，氧分压为70 mmHg，二氧化碳分压为32 mmHg，pH为7.38。在不给造影剂情况下摄取的头部计算机化体层摄影检查(CT)显示，除了有符合高血压病的多个陈旧小梗死灶外，其他均正常。血培养显示没有任何病原体生长。由于推测病人有肺水肿，因此停止静脉补液，给予静脉滴注呋塞米。病人的神志状态继续恶化。
虽然进行肺炎的经验性治疗是合理的，但可能存在的肝胆管问题好像被严重忽视了。对肝脏、胆管、门静脉和胰脏进行评估的腹部影像学检查仍然很重要。肺的情况怎么样呢？无并发症的社区获得性肺炎有可能在24～48小时内不出现好转，但病情好转后又出现恶化却是引起担忧的一个原因。一种可能是，虽然病人患的是肺炎，但病原体却对使用的抗生素耐药。另一种可能是，病人的主要问题为谵妄，发生误吸后导致化学性肺炎或新的肺炎。最后，我们必须考虑到这种可能性：病人因为差错而没有得到抗生素治疗。
病人也许没有肺炎，而是患有心源性或非心源性肺水肿。从病人有心脏杂音来看，病人有可能患有瓣膜性心脏病或酒精中毒性心脏病。病人不太可能患有右侧心内膜炎伴肺部脓毒性栓子，除非病人静脉注射毒品。另外，心脏杂音的特征并没有提示三尖瓣反流，血培养呈阴性是迄今令人安慰的。胸片上的斑片状渗出影可能代表了脓毒症恶化而不是肺炎所致的急性呼吸窘迫综合征。脓毒症的原因可能是一种腹内感染(如胆管炎)，针对社区获得性肺炎进行的治疗对其产生了部分疗效，但现在病情发生了进展。
在入院的第4天，病人的情况继续恶化，体温只有35.4℃，呼吸频率为24次/min，脉搏为120次/min，血压为85/50 mmHg。低氧血症不断恶化，使病人必须接受气管插管，并转到加强监护病房治疗。第3次胸部X线检查显示，双侧斑片状浸润影加重。我们进行了多次血和尿的培养，并检测了人类免疫缺陷病毒(HIV)。我们改变了病人的抗生素治疗方案，加入了哌拉西林-三唑巴坦和庆大霉素。肺动脉导管检查显示，心脏指数大于5 L/min/m2体表面积，体循环血管阻力小于300 dyn·sec·cm-5，肺毛细血管楔压为15 mmHg。
虽然肝功能障碍能引起低血压，但根据病人血流动力学的测定结果和体温低的情况，我们必须假定病人有脓毒症。病人可能患的是肺炎，肺炎是引起这些浸润的原因，而脓毒症继发于肺炎；或者是，病人患的是伴有肺水肿的其他原因所致脓毒症(可能是腹内原因)。从开始到现在，肺炎一直是主要考虑的诊断，并且病原体耐药的可能性越来越大。因此，当我同意扩大抗菌谱时，万古霉素是适合用于治疗耐青霉素肺炎球菌感染的抗菌药物。根据病人干咳、低钠血症以及β内酰胺类抗生素和氨基糖甙类抗生素疗效差的表现，我还考虑到了军团杆菌感染的可能性。根据病人急性起病以及头孢呋新、多西环素治疗后病情短暂好转的情况，结核病和真菌感染的可能性不大。
为了寻找脓毒症的其他可能来源，我将预约做腹部CT扫描和超声心动图检查。另一种可能是肾上腺功能不全，这可能是危重急症的并发症。对于这例低血压、低体温和低血钠的病人，我将进行一项促肾上腺皮质激素刺激试验或考虑检测非空腹血清标本中的皮质醇水平，但在等待检查结果的同时，我会开始采用皮质类固醇进行经验性治疗。
尽管使用了多巴胺、盐酸脱羟肾上腺素， 病人的血压仍然很低，尽管通过呼吸机吸入100%氧气，但仍然有低氧血症。所有血液、尿液的培养和HIV测试都阴性。超声心动图检查只观察到左心室功能亢进，没有观察到室壁运动异常。腹部超声检查显示，胆囊壁增厚，胆囊周围有液体，但无结石，肝胆管正常。由于病人的临床情况不稳定，未再对病人进行X线检查或支气管镜检查。病人的血红蛋白水平降到6 g/dl。病人排出大量愈创木酯阳性的黑色粪便。尽管积极输液支持，并使用升压药物治疗，但病人的血压还是继续下降。病人在入院第6天死亡。我们进行了尸检。
图2 病人尸检的组织标本
肺部标本(图A，苏木精伊红染色，×40)、肾上腺(图C，苏木精伊红染色，×40)含有多个干酪性肉芽肿。纵膈淋巴结标本(图B，抗酸染色，×400)含有抗酸杆菌(箭)。
病人后来的病情恶化并没有动摇肺炎的最初诊断，只是使我们的注意力转向了一种耐药致病菌：耐青霉素的肺炎链球菌、多重耐药的流感嗜血杆菌、铜绿假单胞杆菌或军团杆菌。对于结核病或真菌感染，该病的进展速度似乎还是太快。我预期尸检能够证实为肺炎，并且希望组织培养能确定致病菌。
尸检显示：胆囊、胆管均正常；肝脏轻度肿大伴有微小结节性肝硬化。有既往心肌梗死、充血性肝病、伴肺水肿和透明膜的弥散性肺泡损伤。胃和小肠中有血液。肺（图2A）、纵隔淋巴结(图2、肝脏和肾脏的病理学标本显示有坏死性肉芽肿，并在一些标本中可见到抗酸杆菌，该结果可确诊全身性结核感染。两侧肾上腺也都有广泛的坏死性肉芽肿(图2C)。脑和脊髓的检查显示无急性病变。参与病人治疗的2名医师在后来出现结核菌素试验阳性，表明有分枝杆菌暴露。他们的胸片正常，接受了6个月的预防治疗。
评 论
虽然严重急性呼吸综合征?穴SARS?雪、 西尼罗病毒感染、炭疽和各种痘病毒感染正越来越受到病人和医师的关注，但结核病仍然是世界各地的主要死亡原因。2002年，结核病引起全世界200多万人死亡1，2001年，美国1.5万多人感染结核病2。然而，如果结核病没有被考虑到，则也不会被诊断出。回顾这个病例，对于1例居住在城市边缘而且患有慢性肝病的老人，结核病的诊断是应该给予考虑的。正如讨论者指出的那样，最初的抗菌治疗没有疗效的情况也表明，需要进一步考虑非典型感染，其中包括肺结核。
然而，这个诊断远远不这么简单明了。病人的最初表现并没有明显表明结核病。临床医师经常试图找到简单的解释，以快速诊断和治疗这种被发现丧失活动能力的老年病人3。在这里，临床医师考虑到了各种常见原因，比如泌尿道感染、肺炎、电解质异常和心血管事件，并对病人进行细菌性肺炎的经验性治疗。一项研究发现，那些在家中孤独无助或死亡的病人有三分之一是感染3。神经系统事件和心脏病是这种情况下的其他最可能原因。除非原因很明显，所有这些可能性都应予考虑。对于这一病例，除了肺炎之外，还应该更多考虑其他原因，包括神经系统事件。尽管不太可能在死前得到正确诊断，但早期评估肝性脑病、卒中或中枢神经系统感染(例如亚急性脑膜炎所致者)是恰当的。
最初，病人情况似乎好转。很多病变，尤其是感染，可以并发脱水和营养不良。在基础病因尚未得到治疗前，脱水和营养不良的纠正可使病情明显好转。这种好转不应妨碍医师进行其他诊断评估。正如讨论者提到的，当病人持续存在低血压时，肾上腺功能不全应予考虑。在危重病人中，考虑到肾上腺功能不全的发生率达40%，因此，应该降低有关肾上腺功能不全评估和经验性治疗的起点4。尽管未检测皮质醇水平，但在尸检时观察到肾上腺弥散性受累的情况提示，由结核病所致的肾上腺功能不全可能导致病人的病情复杂化。结核病仍然是原发性肾上腺功能不全的一个重要原因5。
这个病例充分显示了尸检的价值。不幸的是，美国的尸检率在持续下降。1994年是迄今为止可以得到数据的最近一年，在这一年的非法医检查病例中，仅有6%的病人在死亡后进行了尸检6。然而，临床诊断与尸检结果之间的差距仍然很大，重大差错率的中位数达24%6。如果没有尸检，则这例病人的临床医师就不会意识到他们暴露于结核病，也不会有机会学习如何改善对今后病人的治疗。尸解发现重要临床信息的可能性相当大，因此有必要积极主动地提高尸检率。
最后，我们必须记住肺结核有多种多样的临床表现，尤其是在感染发生广泛播散时。由于临床病程发展太快，因此，讨论者虽然考虑到了结核病，但还是没有把它作为一个诊断。虽然粟粒性结核病通常表现为亚急性发病7,8，但也可以表现为一种伴有脓毒症的快速进展的多脏器功能障碍综合征9，10或急性呼吸窘迫综合征11，12。粟粒性结核病较常见于免疫功能受损的病人(包括那些患有获得性免疫功能缺陷综合征的病人)、5岁以下儿童和老年人。与粟粒性结核相关的死亡率接近50%。由于粟粒性结核病反映了分枝杆菌的血源播散，因此通常累及多个脏器(如，肝脏、脾脏和肾上腺)，20%的病人有中枢神经系统受累7，8。尽管粟粒性结核病因胸片可见粟粒样分离的微小肉芽肿而得名，但将近40%病例的胸片结果判为正常13。传染给别人的情况并不常见，但这个病例可能发生了传染。
虽然不像SARS和西尼罗病毒感染那样引人注目，但结核病仍然是全球和美国引起并发症和死亡的一个主要原因。随着老年人口的不断增加和慢性免疫抑制发生率的不断上升，即使临床特征和表现并不典型，临床医师也应考虑结核病的可能性。
(N Engl J Med 2004； 350： 2399-404. June 3， 2004.) 郭建阳 译
作者单位： Division of General Internal Medicine， Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School， Boston （A.K.J.）； the Department of Medicine， University of California， San Francisco （K.G.S.）； and the Veterans Affairs Health Services Research and Development Center of Excellence and Department of Medicine， University of Michigan， Ann Arbor （S.S.）. Address reprint requests to Dr. Jha at the Division of General Medicine， Brigham and Women's Hospital， 1620 Tremont St.， Boston， MA 02120， or at ajha@hsph.harvard.edu.
阿尔茨海默病(综述)
Alzheimer’s Disease
Jeffrey L. Cummings, M.D.
阿尔茨海默病是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。患病率研究显示，美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例1。年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍，也就是说，60岁人群的患病率为1%，而85岁人群的患病率为30%2。如果治疗方法没有取得进展，则美国在2050年时，有症状的病例数预期将上升至1320万例1。阿尔茨海默病病人的治疗费用非常惊人；每年支出共计839亿美元(按1996年的美元计算)3。这些数字强烈提示，寻找治疗阿尔茨海默病病人更有效疗法的工作很紧迫。
阿尔茨海默病的治疗包括5个主要部分：神经保护疗法、胆碱酯酶抑制剂、采用非药物干预和精神药理学药物减少行为障碍、健康维护活动、临床医师与家庭成员及照看病人的其他人员联合。治疗需要准确诊断，并且越来越依靠对疾病病理生理的了解。
诊 断
阿尔茨海默病是老年人中最常见痴呆症类型。痴呆症通常采用精神疾病诊断和统计手册第4版(DSM-IV)的诊断标准来识别4，5。阿尔茨海默病诊断大多基于美国国立神经病、语言机能紊乱和卒中研究所-阿尔茨海默病和相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)建立的标准6。根据这项标准，诊断分为下列几类：明确的病例(经组织学证实的临床诊断)、极可能的病例(有典型临床综合征，未经组织学证实)或可能的病例(临床特征不典型，但没有其他明显的备选诊断；未经组织学证实)。采用这些标准诊断阿尔茨海默病极可能病例的总敏感性和特异性值分别为0.65和0.757。
阿尔茨海默病的典型临床特征是失忆型记忆功能障碍8，9、语言功能恶化10和视觉空间缺陷11，12。除非到了疾病的晚期，运动和感觉功能异常、步态异常和抽搐并不常见6。
功能和行为异常是疾病的典型表现。病人在开始时先表现为不能进行较高水平的日常活动，如填写支票和使用公共交通，随着疾病进入晚期阶段，发展为日常生活的基本活动也发生异常，如不能进食、修饰、盥洗等13。行为异常也随疾病进展而发展5。通常在疾病早期就发生情绪改变和情感淡漠，并在整个病程中一直持续存在。精神病和精神激动是中晚期疾病的典型表现14。
实验室检查，作为痴呆症评估内容的一部分，是确定痴呆症病因和老年人中常见并存疾病所不可或缺的检查项目。甲状腺功能检查和血清维生素B12水平测定是确定痴呆症其他特殊原因的必查项目。还应进行下列检查：全血细胞计数；血尿素氮、血清电解质和血糖水平测定；肝功能检查15。当病史特征或临床情况提示痴呆症的原因可能为感染、炎性疾病或暴露于毒性物质时，则还应进行下列特殊实验室检查：如梅毒血清学检查、血沉、人类免疫缺陷病毒抗体检查或重金属筛查。
神经系统影像学检查对阿尔茨海默病诊断有重要作用，特别有助于排除痴呆症的其他原因。当前人们建议，病人在痴呆症的病程中，至少需要接受1次采用计算机化体层摄影(CT)或磁共振成像(图1A)检查进行的大脑结构影像学检查15。采用正电子发射体层摄影(图1或单光子发射CT进行功能成像检查，可能有助于对与痴呆症相关的疾病进行鉴别诊断16。家庭成员和医师对痴呆症的发现率很低17，18，这种情况成为影响许多痴呆症病人合适治疗的主要障碍(例如，据报告，这种“不能发现”的情况在轻度痴呆症中占97%，在中度痴呆症中占50%)。对于表现复杂或治疗困难的病人，应转到有丰富痴呆症诊治经验的专家处就诊。
病理生理学
有一个共识正在逐渐形成：即β淀粉样蛋白(Aβ)肽的生成和蓄积是阿尔茨海默病发病机制的中心环节19。支持Aβ有关键性作用的证据如下：淀粉样蛋白前体的突变导致早发性阿尔茨海默病；所有当前已知与阿尔茨海默病相关的突变都增加Aβ的生成；在有3个淀粉样蛋白前体基因拷贝的21三体(唐氏综合征)病人中，阿尔茨海默病的神经病理学特征发生于中年期；Aβ在体外具有神经毒性，并导致细胞死亡；在阿尔茨海默病的转基因小鼠模型中，人淀粉样蛋白前体的过度表达，可引起类似于阿尔茨海默病病人中所见的神经斑块；过度表达人淀粉样蛋白前体的转基因小鼠，出现与淀粉样蛋白蓄积相符的学习和记忆功能缺陷的证据；载脂蛋白E ε4基因型，一种阿尔茨海默病的重要危险因素，可导致淀粉样蛋白的迅速沉积；在阿尔茨海默病病人中，抗淀粉样蛋白抗体的生成似乎可减轻病变20-24。神经纤维缠结的形成、氧化和脂质过氧化、谷氨酸能兴奋性毒性反应、炎症和凋亡细胞死亡级联反应的激活，都被视为是继发于Aβ生成和聚积的后果19(图2)。这个假设的淀粉样蛋白的级联反应是进行下列尝试的基础：通过发现抗淀粉样蛋白的药物、抗氧化剂、抗炎药物、减少tau蛋白磷酸化的化合物、抗细胞凋亡药物和谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸-受体拮抗剂，改变阿尔茨海默病的发病和病程。
在神经元核团中负责维持特殊神经递质系统的细胞发生功能障碍和死亡，可导致乙酰胆碱、去甲肾上腺素和5-羟色胺的缺乏25，26。有关阿尔茨海默病病理生理学的其他假设，更为强调tau蛋白异常、重金属、血管因子或病毒感染的潜在作用。
治 疗
抗淀粉样蛋白的治疗
目前尚无现成的抗淀粉样蛋白的治疗。研究观察到，在有淀粉样蛋白前体突变的转基因小鼠中，行Aβ免疫接种可减轻阿尔茨海默病的病理学表现，此后，实施了一项对人体进行免疫接种的研究项目27。这项临床试验因6%的病人发生大脑炎而中止28。对临床试验中一个医学中心观察的一组30例病人进行事后分析表明，在生成Aβ抗体的病人中，疾病发展减轻24。被动免疫接种是另外一种也许是更安全的疫苗接种策略29。
负责将Aβ(一种有42个氨基酸的毒性片断)从淀粉样蛋白前体中释放出来的酶是β和γ分泌酶。有人正在积极研究这些酶的抑制剂30。胆固醇代谢与Aβ的生成关系密切，初步证据表明，他汀类药物可能对减少Aβ的蓄积有利31。金属结合化合物如氯碘羟喹可能减少与Aβ相关的氧化损伤，并可能抑制Aβ肽的聚积32。高血糖水平可能增加胰岛素和胰岛素降解酶的水平33，使胰岛素降解酶偏离其对Aβ代谢的另一种作用。一些研究人员提出，胰岛素降解酶的类似物可能是可以选用的治疗方法。旨在减少Aβ聚积的策略提供了另外一种可供探索的治疗途径34。有效靶点和潜在疗法的确定提示，这一研究领域将涌现一批对疾病有调节作用的疗法。
神经保护疗法
Aβ蛋白似乎通过各种二级机制发挥其神经毒性作用，这些机制包括：细胞膜的氧化损伤和脂质环氧化、炎症、tau蛋白的高度磷酸化和谷氨酸能兴奋性毒性反应增强。神经保护疗法以这些机制为目标，致力于减少与Aβ生成和聚积相关的细胞损伤。目前尚缺乏这些方法在人体中有神经保护作用的证据。来自动物模型的现有资料使这种活动机制最可信。
抗氧化剂
主要的抗氧化疗法涉及采用α-生育酚(维生素E)进行治疗。一项随机、安慰剂对照临床试验在阿尔茨海默病病人中对维生素E、司来吉兰、两药联用与安慰剂进行了比较35。未经校正的比较结果显示，研究中4个组之间没有显著差异。但是，当把基线时的认知功能衰退严重程度作为一个协变量时，与安慰剂组比较，在司来吉兰、α-生育酚和联合治疗组的病人中观察到主要转归(死亡时间、住在养老院、发生严重痴呆症或日常活动功能障碍的确切严重程度)的发生时间显著延迟。与接受安慰剂治疗的病人相比，发生主要转归之一的时间中位数，在接受α-生育酚治疗的病人中增加230天，在接受司来吉兰治疗的病人中增加215天，在同时接受两种药物治疗的病人中增加145天。4组之间没有观察到认知功能的差异。各组中也没有出现生命体征、体重改变、实验室检查数值或49类不良事件的具有统计学意义的差异。根据这项研究，许多医师已经在阿尔茨海默病的标准治疗方案中增加了大剂量的维生素E(每天2000 IU)。一项回顾性研究对接受胆碱酯酶抑制剂加维生素E治疗的病人与历史对照进行了比较，解读结果得出的结论是，联合治疗是一种安全和有效的治疗方法36。多项但不是所有的流行病学研究提供证据支持下列观点：维生素E和维生素C，有延缓阿尔茨海默病发病的作用37-39。
美金刚
美金刚，一种最近获美国食品与药物管理局(FDA)批准用于治疗中重度阿尔茨海默病的N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂，可能干扰谷氨酸能兴奋性毒性反应，或可能通过影响海马神经元的功能而提供改善症状的作用40。一项在中重度阿尔茨海默病病人中进行的有关美金刚的双盲、安慰剂对照临床试验显示，根据Activities of Daily Living Inventory and the Severe Impairment Battery(一项有关严重痴呆症病人的神经精神检查表)，美金刚优于安慰剂，但整体恶化评分量表(Global Deterioration Scale)没有得出这种结果41。美金刚的开始剂量为5 mg每天1次，然后将剂量增加到5 mg每天2次，再后，每天早晨10 mg和晚上5 mg，一直到最终剂量10 mg每天2次(表1)。在美金刚组与安慰剂组病人之间，就不良事件、实验室检查数值、心电图检查或生命体征而言，并不存在具临床意义的差异。在正在接受稳定剂量胆碱酯酶抑制剂治疗的中重度阿尔茨海默病病人中，使用美金刚治疗的病人与接受安慰剂治疗的病人相比，前者认知功能改善、日常活动能力衰退速度减慢、出现新行为症状的发生率降低42。在这些临床试验的病人中，改善的幅度是很小的，只观察到日常的功能或行为发生改善或暂时稳定。
抗炎药物
阿尔茨海默病病人的大脑在显微镜检查时有炎症证据43，该观察结果引发了采用类固醇或非类固醇抗炎药进行的一系列临床试验。下列药物的临床试验报告了阴性转归(与安慰剂相比没有益处)：泼尼松44、双氯芬酸45、罗非昔布(一种选择性环氧合酶2抑制剂)和萘普生(一种混合性环氧合酶1和环氧合酶2抑制剂)46。因此，现有资料尚不足以支持采用抗炎药物来治疗阿尔茨海默病病人。一级预防临床试验尚未探讨这些药物对预防阿尔茨海默病的可能价值。
激素补充疗法
流行病学观察结果表明，雌激素补充疗法可以降低绝经后妇女的阿尔茨海默病发生率，但在这种妇女中进行的雌激素补充疗法的随机、安慰剂对照临床试验显示没有益处47，48。妇女健康倡议雌激素加醋酸甲羟孕酮的研究显示，在随机分组时没有认知功能障碍、被分配到活性药物治疗组的绝经后妇女，出现痴呆症发病危险增加49。因此，不推荐使用激素补充疗法来治疗或预防阿尔茨海默病。
* CYP2D6指细胞色素P-450酶2D6，CYP3A4指细胞色素P-450酶3A4，NMDA指N-甲基-D-天冬氨酸。
* 利伐斯的明是一种假的不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，半衰期为8小时，抑制大脑中的乙酰胆碱酯酶。
胆碱酯酶抑制剂
胆碱酯酶抑制剂获准用于治疗轻中度阿尔茨海默病，并应视为是一种阿尔茨海默病病人的标准治疗50，51。现有4种胆碱酯酶抑制剂：他克林、多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏。其中，他克林现在已极少使用，原因是大约40%暴露于该药物的病人发生肝脏毒性反应52；第二代胆碱酯酶抑制剂似乎毒性较轻，其药效持续时间允许采用更方便的给药方案。
3种常用胆碱酯酶抑制剂的药理学特征见表1。多奈哌齐的开始剂量为每天5 mg，在1个月后，剂量增加到每天10 mg。利伐斯的明的剂量从1.5 mg每天2次增加到3 mg每天2次，然后4.5 mg每天2次，再后到最大剂量6 mg每天2次。可以每隔1～4周增加剂量1次。每次加量的间隔时间越长，发生不良反应的情况越少。加兰他敏的开始剂量为4 mg每天2次。起初将剂量增加到8 mg每天2次，最后增加到12 mg每天2次。在使用利伐斯的明时，增加剂量的间隔时间较长与不良反应的发生率较低相关53。各种药物的每天有效剂量范围是：多奈哌齐5～10 mg；利伐斯的明6～12 mg；加兰他敏16～24 mg。
一种抗痴呆症药物要获得FDA批准，必须经过2项设计良好并临床相关的临床试验(称为关键临床试验)证实，接受药物治疗的病人与接受安慰剂治疗的病人之间，有关认知功能的评分和整体评估量表的评分，存在显著差异54。通常采用阿尔茨海默病评估量表(ADAS-Cog)55的认知功能部分来确定有关认知功能的疗效，而临床医师面谈印象评估加监护人信息反馈 （CIBIC-Plus）56是临床试验中最常用的整体评估工具。当根据这些指标进行评估时，3种广泛使用的胆碱酯酶抑制剂具有相似疗效。
关键临床试验已经显示，病人的ADAS-Cog变化可达2.5～3.5分(得分范围0～70分，得分越高表示认知功能衰退越严重)，接受药物治疗病人与接受安慰剂治疗病人相比的CIBIC-Plus差异可达0.3～0.5分(得分范围1～7分，得分为1分表示显著改善，得分为7分表示显著恶化)57-59。ADAS-Cog显示了未治疗人群的典型变化速度，每年增加7分60。在临床试验期间，ADAS-Cog减少4分等于将疾病的症状倒退大约6个月，减少7分等于将症状倒退大约1年。
虽然不同的研究存在一些差异，但接受胆碱酯酶抑制剂活性药物治疗病人中ADAS-Cog改善4分的病人比例大约为接受安慰剂治疗者的2倍(25%～50%对15%～25%)，接受胆碱酯酶抑制剂活性药物治疗病人中得分改善7分的病人比例大约为接受安慰剂治疗者的3倍(12%～20%对2%～6%)53。反应性研究表明，衰退减慢的病人比例高于症状有可测定改善的病人比例。
临床试验中列入的次要指标提示：胆碱酯酶抑制剂可能有助于受累病人维持其进行日常生活的能力、减少行为改变、减轻对照顾者的负担、推迟入住养老院的时间53。但是，大多数临床试验都未进行随机分组，不能确保各组之间基线时这些特征相同。因此，尚有待于进一步明确是否有益。一些研究还提示，胆碱酯酶抑制剂可能可以改善更晚期阶段阿尔茨海默病病人的认知功能，但尚需要进一步研究61。因此，胆碱酯酶抑制剂可能暂时地延缓认知功能的衰退或功能的恶化，或这些药物可以减少新行为障碍的出现。
在胆碱酯酶抑制剂临床试验中报告的不良反应包括：恶心、呕吐和腹泻，以及体重下降、失眠、异常做梦、肌肉绞痛、心动过缓、晕厥和疲劳。在关键研究中，恶心的发生率在接受多奈哌齐治疗的病人中为17%，在接受利伐斯的明的病人中为48%，在接受加兰他敏的病人中为37%；呕吐的发生率分别为10%、27%和21%；腹泻的发生率分别为17%、19%和12%57-59。这些百分数反映的是在开始治疗期间发生的不良事件；在减慢药物加量速度后，不良事件的发生率将下降，并且在维持治疗期间也通常较低53。只有一小部分病人因不良反应而中途退出临床试验。临床经验表明，在使用胆碱酯酶抑制剂时，以小剂量开始，逐渐增加剂量，进餐时服药，这种方式可以减少胃肠道的不良反应。罕见与胆碱酯酶抑制剂发生药物相互作用的报告。
胆碱酯酶抑制剂治疗的最佳疗程尚不清楚。大多数盲法临床试验的持续时间都为6个月。持续1年的临床试验也显示，在接受活性药物治疗与接受安慰剂治疗的病人之间存在差异62。一些对安慰剂组中病人的恶化速度进行推绎并与继续接受胆碱酯酶抑制剂治疗病人的功能水平进行比较的研究提示，病人从治疗中的获益可以延续2～3年63。
至今尚未明确是否有些病人对一种药物的疗效反应好于对另外一种药物的反应。在采用胆碱酯酶抑制剂治疗时由一种药物转为另一种的指征包括：过敏反应、无法处理的不良反应、家人的意愿和在至少6个月的试验治疗后认知功能继续衰退53。有关换用药物的特殊策略尚未在足够的病人中接受检验，尽管有人认为，中断治疗≥1个月可能是有害的。在经过3周的洗脱期(期间服用安慰剂)后服用多奈哌齐治疗的病人，获得的功能水平高于那些接受6周安慰剂洗脱的病人64。至今尚未对同时使用1种以上胆碱酯酶抑制剂进行研究，也不建议这样做。胆碱酯酶抑制剂通常与维生素E和美金刚一起使用42。
对认知功能恶化的其他治疗
人们已经检验了多种药物对治疗阿尔茨海默病认知功能恶化的潜在价值。在2001年，美国神经学会质量标准委员会审查了48种接受过认知功能治疗作用检验的药物，其结论是，尚无充分的资料允许对胆碱酯酶抑制剂和维生素E以外的药物作出评价和建议50。
草药制剂和所谓的营养品经常被病人用来治疗或被病人的家人用来预防阿尔茨海默病。在一些但不是所有的临床试验中，银杏与安慰剂相比对一些阿尔茨海默病病人有一个很小而无统计学意义的效果65。一项确定银杏是否降低阿尔茨海默病发生率的一级预防临床试验当前正在进行中。石杉碱甲是一种胆碱酯酶抑制剂，初步临床试验显示，该药对阿尔茨海默病有效66。
神经精神症状和行为障碍的治疗
神经精神症状已知在阿尔茨海默病病人中很常见，大多数研究都报告，超过80%的病人都有这类症状14。当病人发生行为异常时，由于药物治疗时有发生不良反应的危险，并且增加治疗的费用，因此，在使用药物治疗前，应该先采用非药物方法治疗67。人们已经对大量非药物干预治疗阿尔茨海默病行为障碍的情况进行了研究，这些研究大多在养老院和长期护理机构中进行50，67，68。这种干预措施包括：音乐、家人的录像带、照顾者声音的录音带、行走和轻松运动和感觉神经的刺激与放松。很少考虑给住在社区的病人进行非药物干预措施，但是已经注意提供一些可能对护理这些病人的人员有帮助的干预措施。考虑到非药物干预特性的相对良性，在治疗与阿尔茨海默病相关的行为障碍时，探索有关非药物干预技术的做法是切实可行的50。
极少随机对照临床试验阐述有关治疗阿尔茨海默病病人行为改变的最佳精神药理学药物的问题。有关治疗的建议都基于小规模的临床试验、开放标签的研究和对无痴呆症病人研究的推论(表2)。
非典型抗精神病药物是治疗精神病或精神激动(有或没有精神病)的首选药物。这些药物比常规神经安定药物较少发生不良反应，如帕金森病和迟发性运动障碍。双盲、对照临床试验支持利培酮和奥氮平对降低阿尔茨海默病病人的精神病和精神激动发生率有效69-72。活性药物比较临床试验和双盲、安慰剂对照临床试验都显示，氟哌啶醇，一种神经安定抗精神病药，也可减少精神激动73，74。一项有关神经安定药物对照性临床试验的荟萃分析显示，在治疗痴呆症时，活性药物治疗有效的病人比例高出安慰剂治疗约20%。典型和非典型抗精神病药物治疗时观察到的有效率高于安慰剂治疗时。当前的证据较为支持采用非典型抗精神病药物来治疗有精神病或精神激动的病人。疗效不足的病人可能从情绪稳定剂或抗抑郁药的单药治疗中或与抗精神病药物的联合治疗中获益。
情绪稳定剂可以减少阿尔茨海默病病人的行为障碍。在卡马西平的临床试验中，精神激动似乎显著改善75。已经有人研究了α-正丙基戊酸钠二聚物(Divalproex sodium)对精神激动的作用，得出的结果各不相同76，77。
多项临床试验已经阐述了阿尔茨海默病病人中的抑郁症治疗。显示使用抗抑郁药治疗无效的安慰剂对照研究数量几乎与显示有益的研究数量相同。阴性和阳性的临床试验均有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药。纳入严重抑郁病人并且研究设计严格的研究趋于显示有良好治疗效果。在老年病人中通常采用5-羟色胺再摄取抑制剂与去甲肾上腺素能再摄取抑制剂的联合疗法；三环类抗抑郁药有抗胆碱能不良反应，在临床上不常使用。在治疗阿尔茨海默病病人的抑郁症时，大多数临床医师都选用5-羟色胺再摄取抑制剂78-80。
很少精神药理学药物已获准特别地用于痴呆症或阿尔茨海默病的病人。几乎所有这些药物的处方使用都超出了药物说明书中规定的应用范围，都是以这些药物对无痴呆症病人有效这种观察结果的推论。但是，由于这些药物对阿尔茨海默病病人的疗效和不良反应可能与无痴呆症病人中的不同，因此，尚需要开展进一步研究。
健康维护和一般药物治疗
在阿尔茨海默病发展过程中，病人可发生可能导致死亡的各种疾病，如脓毒血症、肺炎和上呼吸道感染、营养障碍、褥疮、骨折和创伤81。这些疾病的治疗至关重要。在阿尔茨海默病的早期阶段，临床医师应鼓励病人参加维护健康的活动，包括运动、控制高血压和其他内科疾病、每年进行抗流感的免疫接种、口腔护理、在有视力和听力障碍时使用眼镜和助听器82。在疾病的晚期，必须重视病人的基本需要，如营养、补液和皮肤护理。对于是否使用延长生命方法(如胃造口术、静脉补液和使用抗生素)的决定，应该遵重病人的事前约定，并考虑代理决策者的指示。
与照顾者联合
在治疗阿尔茨海默病时，医师与照顾者的联合是很必要的。照顾者负责监督住在社区的病人，并在病人住院后，经常访问病人和提供帮助。照顾者还负责给药，实施非药物治疗，改善病人的一般健康状况，使病人过有质量的生活。照顾者必须对下列情况做出决定：驾车、事前约定、财务管理、撤除火器、家庭安全以及诸如安全返回计划(这是一项由阿尔茨海默病学会建立的一个全国性网络)83。
研究显示，阿尔茨海默病病人照顾者认为他们自己的健康情况相当差。另外，他们比不是照顾者的个人有更多疾病、有更多躯体症状、有更多抑郁症和焦虑症、更常就诊和较少参加预防疾病的活动84。自助团体、支持团体、教育、技能培训、咨询和心理治疗可能对照顾者有帮助。大多数这些干预都与精神紧张减轻和对照顾者了解增多相关，但是，这些干预并不能减轻照顾者的负担85，86。介绍照顾者到家庭帮助组织是关心照顾者的一个重要做法83，87，88。
结 论
当前治疗阿尔茨海默病病人的方法可能通过暂时改善和减慢认知功能的衰退速度而减轻病人的症状。由于现在已经发现了大量的分子水平的治疗靶点，并且在发现有潜在治疗作用的化合物方面也进展迅速，因此，我们预期将会出现一些可显著延缓阿尔茨海默病发病或调节疾病进展的干预措施。
（N Engl J Med 2004； 351： 56-67. July 1， 2004.） 谭浩 译
作者单位： Departments of Neurology and Psychiatry and Biobehavioral Sciences， David Geffen School of Medicine at UCLA， Los Angeles. Address reprint requests to Dr. Cummings at Reed Neurological Research Center， UCLA， 710 Westwood Plaza， Box 951769， Los Angeles， CA 90095-1769， or at jcummings@mednet.ucla.edu.
阿尔茨海默病
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阿尔茨海默病
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阿尔茨海默病
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很好，谢谢
收获不小啊
最新观念肌张力障碍
Dystonia
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Daniel Tarsy, M.D.和 David K. Simon, M.D., Ph.D.
美国波士顿Beth Isreal Deaconess医学中心神经科帕金森病和运动障碍中心以及哈佛医学院
“肌张力障碍”这个术语是Oppenheim于1991年创造的，用来描述一种导致肌张力变化无常和反复肌肉痉挛的疾病。此病最初被称为畸形性肌张力障碍（dystonia musculorum deformans）1,2,以后被称为原发性扭转性肌张力障碍（primary torsion dystonia）。肌张力障碍是一种运动障碍，导致患者肌肉持续收缩，出现反复扭曲运动，躯干、颈、面或上下肢姿势异常3。很多普通医师对肌张力障碍不熟悉，往往不能分辨肌张力障碍与肌肉痉挛或强直，有时甚至将肌张力障碍误认为是心因性疾病所致。肌张力障碍病人在确诊前往往到处求医。常见的误诊例子为：将遗传性多巴反应性肌张力障碍的患儿误诊为大脑性瘫痪，将眼睑痉挛的患者误诊为干眼病，将颈肌张力障碍的患者误诊为颈肌劳损。最近有关肌张力障碍的病因和治疗方面取得的进展，有助于人们更全面和正确地认识本病。
临床特征
肌张力障碍是由主动肌和拮抗肌无意识地同时收缩引起的，导致不必要的多余肌肉收缩延及邻近肌肉。肌张力障碍性运动可慢可快，在做不同活动和采取不同姿势时可发生改变，晚期病人的动作节奏有可能固定不变。有时病人有震颤。动作性肌张力障碍指患者随意活动时出现异常姿势，有时具有任务特异性。对某些局限性肌张力障碍采用简单的知觉哄骗(sensory tricks)治疗有效，如用手轻触身体受累部位（geste antagoniste）。
分 类
肌张力障碍有多种分类方法，例如根据(临床表现)分布（表1）、发病年龄、病因或遗传学进行分类3-7。根据发病年龄分类很重要，因为儿童期和年轻时发病者的表现通常从局限性肢体肌张力障碍发展至严重的全身性肌张力障碍，而大约在25岁以后发病者通常累及头颈部肌肉，几乎始终停留在局限性或节段性肌张力障碍，通常不发展4。病因学分类包括原发性肌张力障碍、继发性肌张力障碍、肌张力障碍叠加综合征和阵发性肌张力障碍5。肌张力障碍的遗传学分类根据受累基因的位点分类（表2，略，读者可登录http://www.nejm.org查看原文）。肌张力障碍的位点从DYT1位点到DYT13位点，包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X-连锁原发性肌张力障碍和肌张力障碍叠加综合征。对遗传性肌张力障碍的研究进展迅速，越来越多的遗传学咨询方法被用于患病家族8。
原发性肌张力障碍
根据定义，原发性肌张力障碍不伴有其他神经系统异常，但震颤和偶发肌阵挛除外，除在某些病例中发现的基因突变4外，无其他已知原因。根据人群研究的结果，估计早发性原发性扭转性肌张力障碍的患病率为0.7/100万～50/100万9。Ashkenazi犹太人中的患病率为111/100万10。如果包括晚发病例的话，则原发性肌张力障碍的患病率更高，估计范围为(中国1项调查显示11的)30/100万～（意大利1项50岁以上人群研究12显示的）7320／100万。颈肌张力障碍是最常见的原发性肌张力障碍9。根据一项流行病学研究13，估计有88,000名美国人患原发性局限性肌张力障碍，但推测实际患者数要比这个数字多，因为有些肌张力障碍病例不能被医师识别或诊断。本文全文和显示不同形式肌张力障碍的录像资料可在www.nejm.org上获得。
原发性全身性扭转性肌张力障碍
原发性全身性扭转性肌张力障碍是一种进行性失能性疾病，通常始于儿童，与数个基因位点有关。许多病例为torsin A基因（DYT1位点）内鸟嘌呤-腺嘌呤-鸟嘌呤（GAG）缺失的常染色体显性遗传所致，导致torsin A缺失谷氨酸14，torsin A是一种功能不详的脑蛋白质，在黑质中的浓度最高6。在Ashkenazi犹太人中的早发性肢体发病病例中，有这种基因缺陷者占80％，在非犹太人病例中，有这种基因缺陷者占16％～53％4。外显率为30％～40％，临床表现从全身性肌张力障碍到偶发性成年发病型局限性肌张力障碍15-17。该病最初表现为25岁前出现局限性动作性肌张力障碍，多数病例在儿童期发病18。因为该病较罕见，许多人不熟悉其特征，所以有时被误诊为心因性障碍。大约65％的病例发展为全身性或多灶性分布，10％的病例变为节段性分布，25％的病例仍为局限性分布4。儿童期发病的患者通常发展为全身性肌张力障碍19,20，由于出现严重步态和姿势异常 致使患者严重失能。
原发性局限性肌张力障碍
原发性局限性肌张力障碍的病例数是原发性全身扭转性肌张力障碍的10倍19，病人通常先到初级保健医师或非神经专业医师处就诊。原发性局限性肌张力障碍几乎都发生在成年人，可累及颈、面或上肢，但很少累及下肢（表3）。该病通常在中年或中年以后发病，除书写痉挛外，多见于妇女。该病通常发展1～2年，然后进入稳定期，尽管偶尔可波及邻近肌肉群，变成节段性分布。局限性肌张力障碍有时有家族史，但人们对其遗传学基础了解甚少。有人对少数外显不完全的常染色体显性遗传局限性肌张力障碍的病人进行了基因定位研究，包括DYT6、DYT7和DYT13（表2）。有人还在偶发的成年发病型局限性肌张力障碍病人中识别出torsin A基因（在DYT1位点）突变15-17。
颈肌张力障碍（图1A）亦称为痉挛性斜颈，是最常见的局限性肌张力障碍。患者通常在30～50岁发病，往往先出现颈部僵硬和头部活动受限。该病因而经常被误诊为肌肉骨骼疾病。患者随后出现异常头部姿势，有时伴不规则的头部震颤。75％的病例有颈肩痛。知觉哄骗例如轻触摸病人的面部或下颏可减轻多数病人的症状严重程度。鉴别诊断包括原发性头部震颤、常见颈后倾的迟发性肌张力障碍、颈部肌病或多系统萎缩引起的颈前倾以及与颈部损伤、寰枢关节脱位、颈椎间盘病、脊髓肿瘤或颈部软组织感染相关的继发性斜颈。
颅(面)部肌张力障碍可累及眼睑、下颌、声带、面部、舌、颈阔肌或咽。患者通常在40岁以后发病。眼睑痉挛（图1B）是最常见的颅（面）部肌张力障碍，导致眨眼频率增加，强迫性闭眼或睁眼困难。亮光、阅读或开车通常可使症状加重，症状严重时可导致功能性盲。眼睑痉挛经常与抽动障碍或重症肌无力的眼睑下垂相混淆。继发性眼睑痉挛见于迟发性运动障碍、帕金森病的患者，在罕见情况下见于结构性脑干病变的患者。眼睑或泪腺疾病引起的干眼病是慢性眼睑痉挛的极少见原因。
口-下颌肌张力障碍导致患者无意识磨牙、张口或下颌偏斜（图1C）。口腔、舌或颈部肌肉亦常受累。严重病例可发生颌部疼痛、构音困难、咀嚼困难、吞咽困难和牙齿损伤。鉴别诊断包括颞下颌关节紊乱病、夜磨牙症、缺齿样口部动作和迟发性运动障碍。
痉挛性构音困难是另一种动作性肌张力障碍，说话可诱发患者声带内收或外展。内收肌构音困难占90％，为甲杓肌过度收缩所致，导致患者说话声音不自然和声音中断。外展肌构音困难的病人由于环杓后肌过度收缩使声带分离，导致病人说话间断，缺少声量。痉挛性构音困难经常被误诊为心因性障碍。鉴别诊断包括原发性语音震颤、影响发音的面肌张力障碍以及结构性或炎症性声带病变。
肢体肌张力障碍是较少见的局限性肌张力障碍，在该病的成年患者中，上肢受累比下肢受累多见（图1D和1E）。该病导致患者上肢、下肢或指（趾）发生不随意扭动、屈曲或伸展。上肢的这些异常动作通常发生在做熟练的手部动作时，所以亦被称为职业性痉挛。发生书写痉挛时，患者无意识的手部姿势妨碍书写。类似问题亦发生在钢琴家和弦乐演奏家21。本病经常与骨科的过度使用综合征相混淆，但休息可减轻过度使用综合征病人的症状，而对肢体肌张力障碍病人的效果差。足部的肢体肌张力障碍可作为帕金森病的体征出现。在罕见病例中，肢体局限性肌张力障碍与基底神经节的结构性病变、皮质基底节变性或进行性核上性麻痹相关，虽然该病通常伴有其他主要神经学检查所见。
继发性肌张力障碍
继发性肌张力障碍是一大组各种各样的疾病，原因很多，包括已知其神经病理学特征的遗传性变性病、药物性肌张力障碍、由获得性结构异常引起的肌张力障碍。
遗传性变性病
在遗传性变性病中，其他神经系统异常通常很突出，该病是一组异质性的变性和代谢性疾病，其中很多是遗传性的22。其独特的病理学异常通常累及基底神经节，因此也可产生帕金森综合征和其他锥体外系体征。表4列出了其中部分疾病，更完整的目录和参考内容见其他文献5-7,22。
药物性肌张力障碍
急性药物性肌张力障碍可由左旋多巴、多巴胺受体激动剂、抗精神病药、抗惊厥药、5-羟色胺再摄取抑制剂引起，其他药物引起者罕见。长期应用阻断多巴胺受体的抗精神病药和甲氧氯普胺可发生持续性迟发性肌张力障碍。锰、一氧化碳、二硫化碳和其他化学制剂的毒性作用亦可导致肌张力障碍。
获得性结构病变
获得性脑部病变既可产生偏侧肌张力障碍，也可产生局限性肢体肌张力障碍，脑影像学检查结果往往不正常。累及壳核和丘脑的基底神经节病变尤其常见23，发生在围生期损伤、核黄疸、(脑)梗死、出血、感染、外伤、缺氧、多发性硬化和脑肿瘤之后24。
有时病人在外周损伤后出现典型的局限性肌张力障碍。然而，某些病人在创伤后出现固定的异常姿势，这与肌张力障碍不同，因其在创伤后立即出现，无不随意运动，疼痛具有复杂的区域性疼痛综合征的特征，知觉哄骗法无效，用肉毒杆菌毒素治疗的疗效有限25,26。这些姿势与真正的肌张力障碍的关系还未确定，而且有争议27,28。虽然原发性肌张力障碍经常被错误地归因于心理原因，但确实存在心因性肌张力障碍，后者经常在外周创伤后突然出现29。
肌张力障碍叠加综合征
数种罕见的遗传性肌张力障碍叠加综合征可与遗传性变性病相鉴别，因为它们没有已知的神经病理学所见5。这些疾病伴有其他神经系统体征，如多巴反应性肌张力障碍病人中的帕金森综合征或速发性肌张力障碍-帕金森综合征和在肌阵挛-肌张力障碍病人中的肌阵挛4,6,7,30,31。
多巴反应性肌张力障碍（DYT5位点）是一种罕见疾病，在婴幼儿期发病，表现为足部肌张力障碍、步态异常和反射亢进，以后出现进行性全身性肌张力障碍32。症状昼夜波动、晚上加重是其特征。本病经常与痉挛性脑瘫相混淆，但本病患者的早期发育正常，是用以鉴别痉挛性脑瘫的特征。在罕见病例中，病人的症状仅限于局限性肌张力障碍，偶尔在成年发病型病例中出现帕金森综合征。本病的标志是左旋多巴治疗的疗效显著而持久。它是常染色体显性遗传性疾病，是由三磷酸鸟苷环水解酶1基因的1个点突变引起的，三磷酸鸟苷环水解酶1是合成四氢生物蝶呤（多巴胺合成的辅因子）所必需的。在罕见情况下，酪氨酸羟化酶基因(也是多巴胺合成所必需的)发生常染色体隐性（遗传）突变，可导致类似表型。黑质中的含多巴胺神经元不发生神经病理改变，18F-氟多巴正电子发射体层摄影（PET）检查结果正常。鉴别诊断包括少年型帕金森综合征，该病患者疾病早期的肌张力障碍可能很突出；左旋多巴治疗无效的原发性全身扭转性肌张力障碍；伴肌张力障碍的发育性运动障碍。
肌阵挛-肌张力障碍（DYT11位点）是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，由编码ε-肌糖蛋白(sarcoglycan)的基因突变引起33。该病始于儿童期或青少年期，导致患者上肢、躯干和延髓肌的肌张力障碍，伴有饮酒可减轻的短暂肌阵挛性肌肉抽搐34。速发性肌张力障碍-帕金森综合征（DYT12位点）是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，在青少年或青年期发病，患者迅速出现肌张力障碍和帕金森综合征，以后进入症状平台期。无黑质纹状体神经元丢失，用左旋多巴治疗无临床疗效35。
阵发性肌张力障碍
阵发性肌张力障碍（DYT8位点至DYT10位点）是罕见病，在儿童或青年期发病，特点是发作性肌张力障碍和其他不随意运动，发作间期无症状，亦无神经系统异常所见。它们与其他肌张力障碍的关系不确定，因为在临床(表现)上与其他发作性疾病有重叠，如癫痫和发作性共济失调，并有可能与离子通道紊乱有关。它们被粗略地分为短暂运动诱发性肌张力障碍，突然运动诱发该病，抗惊厥药治疗通常有效；持续时间较长的自发性肌张力障碍，该病易对治疗产生抵抗；运动诱发的肌张力障碍；混合型肌张力障碍36。有人在数个家族中发现了一个基因位点（表2），但也存在位点不明的其他遗传类型，以及继发于获得性脑病变如多发性硬化症的病例。阵发性肌张力障碍必须与惊厥、非癫痫性假惊厥和心因性症状相鉴别。
病理生理学
原发性肌张力障碍的病理生理学机制不明。壳核和丘脑病变可导致继发性肌张力障碍23，但未在原发性肌张力障碍病人中发现病理学异常，提示该病可能是尚未被识别的生化或神经生理学异常所致。左旋多巴治疗多巴反应性肌张力障碍的疗效，左旋多巴导致帕金森病病人出现肌张力障碍的现象，阻断多巴胺受体的抗精神病药引起的肌张力障碍，以及肌张力障碍经常与帕金森综合征同时存在的现象，提示了多巴胺在肌张力障碍发病机制中的作用。肌张力障碍的特点是中枢神经系统多水平抑制减弱37。发生障碍的“围绕”抑制，不能抑制围绕在激活的神经环路区域的神经元兴奋性，有可能造成运动外延至邻近肌肉38。有局限性肌张力障碍的病人，与受累身体部分相对应的大脑皮质感觉运动区扩大39,40。然而，虽然基底神经节的运动和感觉功能似乎有改变41，但这些改变是原发的还是继发的并不清楚。PET41和苍白球描记42显示基底神经节有异常神经元活动，最近有人通过病理学研究发现，X-连锁隐性遗传肌张力障碍－帕金森综合征或lubag(DYT3位点)43 病人存在基底神经节回路异常，支持上述异常神经元活动的重要性。
评 估
首先应通过采集病史和检查除外继发性肌张力障碍22。出生、发育、用药、毒素、创伤和家族史都很重要。如病人有其他神经系统异常，应进行脑磁共振成像（MRI）和实验室检查，以确定是否有潜在结构性、变性或代谢性疾病。应测定血浆铜蓝蛋白水平和24小时尿铜水平以及眼裂隙灯检查，除外Wilson病(肝豆状核变性)。3周左旋多巴试验治疗可除外多巴反应性肌张力障碍。对于肌张力障碍是唯一神经系统异常表现的成年病人，寻找罕见的变性或代谢障碍不大可能取得显著成效。有局限性或全身性肌张力障碍家族史，提示存在遗传性肌张力障碍。现在有用于进行DYT1位点突变基因检测的商品化试剂。对于26岁前发病的全身性或局限性肌张力障碍病人，应考虑进行上述检测。对于26岁后发病的肢体肌张力障碍病人，如果他(或她)有1位亲属在26岁前发生肌张力障碍，亦应考虑进行上述检查18。有偏侧肌张力障碍提示存在结构性大脑病变，需进行脑MRI检查，而对不典型颈肌张力障碍的病人应进行颈椎影像检查。
治疗
药物治疗
除多巴反应性肌张力障碍和Wilson病外，肌张力障碍没有特效药物治疗。对原因不明的全身性或局限性肌张力障碍病人，应该试用卡比多巴-左旋多巴治疗（每片含量25 mg/100 mg,每次1片，每天3次），以确诊或除外多巴反应性肌张力障碍。用苯海索（6～80 mg/d）或苯扎托品（4～8 mg／d）进行大剂量抗胆碱能治疗，对40％～50％的原发性和继发性肌张力障碍病人部分有效44，45。与成人相比，儿童能耐受较大剂量，获得较多益处，副作用较少44,45。在开放标签研究中，研究者应用了苯二氮■类、巴氯芬、苯海拉明、卡马西平、美西律、加巴喷丁、多巴胺（受体）激动剂和多巴胺拮抗剂，但无一致性益处。1项大样本无对照组回顾性研究显示，尚未获得食品与药物管理局批准在美国使用的丁苯那嗪(Xenazine, Cambridge Laboratories产品，一种突触前多巴胺消耗剂和弱多巴胺受体阻滞剂)，可使2／3局限性和全身性肌张力障碍病人的症状显著改善，但与副作用较多相关46。鞘内注射巴氯芬治疗合并痉挛状态的儿童和成人肌张力障碍，成功率不等47,48。
肉毒杆菌毒素
血清A型和B型肉毒杆菌毒素可抑制乙酰胆碱释放到神经肌肉连接部。将肉毒杆菌毒素注入有肌张力障碍的肌肉内，可减轻肌肉痉挛，但不产生全身性副作用。肉毒杆菌毒素是颈肌张力障碍、眼睑痉挛、痉挛性发音困难、口-颌肌张力障碍和肢体肌张力障碍的首选治疗49，因为它能为70％～90％的病人提供长期益处。类似益处见于接受血清A型或B型肉毒杆菌毒素治疗的颈肌张力障碍病人50。它亦可用于全身性或多灶性肌张力障碍的病人，对某些肌肉进行选择性治疗。采用含较小量复合蛋白质的商品化制剂后，由中和抗体介导的对A型肉毒杆菌毒素的耐药率有所下降51。
手术
有人采用选择性去除肌肉的外周神经支配的方法，来治疗局限性肌张力障碍如颈肌张力障碍和眼睑痉挛，所获益处不一。以前有人采用立体定位丘脑切开术和苍白球切开术治疗原发性肌张力障碍。现在，人们采用脑深部苍白球刺激来治疗内科治疗无效的肌张力障碍。在开放标签试验中取得鼓舞人心的结果后52，有人为22例原发性扭转性肌张力障碍的病人施行该手术，双盲评估时间长达术后12个月53。12个月时，患者的肌张力障碍分级量表评分和残疾评分约改善50％。深部脑刺激的作用机制不清，但可能与抑制了不规则的神经元活动有关42。虽然用深部脑刺激治疗颈肌张力障碍的经验非常有限，但报告的结果令人充满希望54。深部脑刺激治疗偏侧肌张力障碍的疗效很差，因为该病存在局灶性脑病变，但该疗法对迟发性肌张力障碍有效55。
物理疗法
或许可采用肌肉牵引和加强肌力的方法来预防肌肉挛缩，机械性辅助装置或许可减轻失能。有人用感觉训练56,57和肢体制动技术58治疗肢体肌张力障碍，但目前其益处未获得证实。
( N Engl J Med 2006;355:818-29. August 24, 2006)（蒋鸿鑫 译）
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最新观念肌张力障碍
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院内高血糖的处理
Management of Hyperglycemiain the Hospital Setting
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Silvio E. Inzucchi，M.D.
美国纽黑文耶鲁大学医学院内分泌系
临床实践
“临床实践”这个栏目的报道形式为：先围绕一个临床很常见的问题报告一份小病历，然后提出支持各种诊疗方案的证据，如果已有正式的诊疗指南，则对指南进行一次回顾，在文章最后，作者提出临床建议来结束全文。
一名患有哮喘和多肺叶肺炎的53岁妇女因呼吸衰竭住院。她在住院后接受了气管插管及抗生素、沙丁胺醇和甲泼尼龙治疗。入院时的随机血糖检测结果为183 mg/dl (10.2 mmol/L)。入住加强监护病房3小时后，她的毛细血管血糖水平为264 mg/dl (14.7 mmol/L)。她没有糖尿病病史。对她的高血糖是否应进行治疗？如果需要治疗，应如何治疗？
临床问题
直到最近，住院患者的高血糖仍被认为只不过是疾病本身床转归，这促使人们提高了对住院患者血糖处理的关注度1-3。 的一种附带现象。然而，有证据显示，在某些情况下，积极治疗高血糖有可能改善患者的临
高血糖和急性病之间的关系较复杂1,3,4。由于急性病患者住院期间循环中的应激激素浓度增加，因此，患者常出现高血糖。在实验模型中，严重高血糖[通常为血糖水平高于250 mg/dl (13.9 mmol/L) ]可对血管、血流动力学和免疫系统造成有害影响 (图1) 1,3,4。几项回顾性研究显示，高血糖与住院患者的不良转归相关。术后血糖水平是预测心脏术后感染率的一个有意义的指标5,6。一项纳入糖尿病和急性心肌梗死患者的研究显示，入院时血糖水平升高可预测患者住院期间和1年时的死亡率7。在加强监护病房 (ICUs) 8、普通外科术后9和发生其他急性心血管事件的患者中，包括发生脑卒中10-12的患者中，也有类似报道，即使在校正了疾病的严重程度后，血糖和死亡危险之间的相关性仍有(统计学)意义12。
这些观察结果并不仅限于糖尿病患者10-12。一项研究发现，新诊断的高血糖患者的住院死亡率似乎比显而易见的糖尿病患者还要高13。尽管这些资料令人深思，但并不能证明它们之间的因果关系，究竟血糖是一个导致不良转归的可校正的介质呢？或只不过是危重病的一个无辜标志物呢？这一问题还未得到满意的答案。如果血糖确实是一个不良转归的介质，就应该对其进行积极治疗。很显然，进行强化胰岛素治疗以及需要对患者进行监测是一个需要花费时间和金钱的问题。这种治疗也有可能使患者易于发生低血糖，以及随之出现的一过性并发症，或在罕见病例中发生永久性并发症。住院期间严格控制血糖可改善患者预后的证据何在?
策略和证据
几项研究评估了在重症监护环境下积极控制血糖的益处，但是这些研究纳入了明显不同的患者群(有和无糖尿病的患者)，研究的设计、目标血糖值和胰岛素治疗策略都明显不同。并且其最终结果也不完全一致。
在一项观察性研究中，研究者纳入在心胸ICU中接受治疗的1499例糖尿病患者，他们在患者接受开心手术后24小时，通过输注胰岛素将血糖水平降至150~200 mg/dl (8.3~11.1 mmol/L)，该方案与历史性对照中使用常规胰岛素的"sli-
急性心肌梗死时糖尿病的胰岛素-葡萄糖输注 (DIGAMI) 研究，纳入620例同时患有糖尿病和急性心肌梗死的患者，研究者随机分配这些患者在住院期间和出院后3个月接受强化血糖控制或常规血糖控制16糖控制患者的平均血糖水平为 211 mg/dl (11.7 mmol/L) (P<0.001)。接受强化血糖控制组的1年死。强化治疗是指从患者住院开始至少输注胰岛素24小时问题，该研究随机分配1253例糖尿病患者在发生急性心肌梗死后接受下列三种治疗之一：积极的院内，将血糖水平降至126～196 mg/dl (7.0～10.9 mmol/L )，随后改为每日多次注射。接受这种疗法患者的24小时平均血糖水平为173 mg/dl (9.6 mmol/L)，而接受常规血亡率比接受常规血糖控制组低29%(18.6%对26.1%, P=0.03) ，而且在5年时仍显著较低17。然而，由于研究设计方面的问题，人们无法了解到底是住院期间的干预还是门诊期间的干预使上述危险降低。DIGAMI-2 研究试图回答这一治疗[输注胰岛素，目标血糖水平为126～180 mg/dl (7.0～10.0 mmol/L)]和门诊治疗；单纯接受积极的院内治疗；全程常规治疗18。组间死亡率和并发症发生率没有显著差异，但该研究的统计学把握度较低，最终各组的平均血糖水平差异很小。因此，我们不能从该研究和另外一项存在类似缺陷的研究19 有关输注葡萄糖、胰岛素和钾 (GIK)的研究结果始终不一致20。这些研究的目标不是血糖水平，而是评估急性心肌梗死期间或其后即刻输注胰岛素本身的可能益处。这些研究中的最大一项研究21纳入了20,000多例患者，然而，输注GIK并没有给患者带来益处，而且实际上治疗组的血糖水平比对照组高。
尽管如此，有些强有力的证据显示，在ICU中严格控制血糖是有益的。一项随机试验纳入1548例外科ICU中气管插管的患者(13%糖尿病诊断明确)，比较强化胰岛素输注治疗 [目标血糖水平为80~110 mg/dl (4.4～6.1 mmol/L) ]和标准治疗[静脉胰岛素仅用于血糖水平超过215 mg/dl(11.9 mmol/L)的患者]的疗效22。接受强化治疗组的死亡率降低 42% (4.6%对8.0%, P<0.04)。在 ICU内住院5天以上患者的死亡率降低是形成上述死亡率降低的原因。接受强化治疗患者的透析率和败血症发病率也较低，对输血和通气支持的需求减少。
在随后的一项研究中，研究者纳入内科ICU中的1200例患者，采用了同样的研究方案，结果不太明确23。总之，与常规治疗组相比，强化治疗组的住院死亡率(主要转归)没有显著降低 (37.3%对常规组40.0%, P=0.33)。然而，强化治疗确实可降低并发症发生率，包括缩短机械通气的时间和较早出院。在预先选定的在ICU中至少住院3天的767例亚组患者中，与常规治疗相比，积极治疗可降低住院期间的死亡率(43.0%对52.5%，P=0.009)。然而，我们现在还不能提前预测患者在ICU内住院的最佳天数，在 ICU内住院时间短于3天的患者中，强化治疗增加患者的死亡率。尽管根据比例-风险分析的结果，这种死亡率的增加没有统计学意义(风险比为1.09，95%可信区间，0.89～1.32)，但人们对此仍有顾虑
在这两项研究中，低血糖 [定义为血糖水平< 40 mg/dl(2.2 mmol/L])在强化治疗组的患者中比在常规治疗组的患者中明显多见 (外科ICU研究中为5.2%对0.7%22，在内科ICU研究中为18.7%对3.1% 23)。尽管在这些研究中低血糖与血流动力学受损或惊厥无关，但其对重症患者的影响还不清楚。而且，在内科ICU试验中，低血糖是死亡危险的独立预测因素。
有人在一个内外科综合ICU中，对较保守的强化治疗方法进行了研究，这种方法是使用皮下注射胰岛素使目标血糖水平达到<140 mg/dl (7.8 mmol/L)。只有当血糖水平超过200 mg/dl时，才使用静脉胰岛素24。接受强化治疗患者的住院死亡率显著低于历史对照病例(14.8%对20.9%, P=0.002)。没有关于在ICU以外的住院患者中进行强化血糖控制的临床试验资料。
影响治疗策略的因素
住院患者的胰岛素抵抗和胰岛素分泌能力受很多因素的影响，包括疾病的严重程度和用药情况(尤其是糖皮质激素和升压药)。另外，患者在医院内的饮食常常是不可预测的，检查和操作常干扰患者的饮食和药物治疗方案，这使血糖水平的控制更加复杂3,4,25。了解患者有无糖尿病病史非常重要，如果有病史，是哪种类型的(因为1型糖尿病患者发生酮症的危险增加)，还应了解患者住院前采取的控制血糖水平的方案。患者的营养状态（这将决定患者基础和餐时的胰岛素需要量）和多数情况下的血糖水平 (这可指导起始治疗的强度以及调整治疗的幅度)也很重要。确定进行积极的血糖控制是否现实， 部分取决于住院期间的预期疗程，部分取决于预期住院时间。住院期间控制血糖方案的制定，还受患者住院前血糖控制质量的影响。对于有明确糖尿病的患者，通过糖化血红蛋白试验可对其门诊的血糖控制情况做出迅速评估。这一信息将有助于确定是否需要进行更积极的治疗。对于新发高血糖的患者——即以往未被确诊糖尿病的患者——糖化血红蛋白值高，尤其是超过7%时，提示入院前有糖尿病。
口服制剂
胰岛素通常是住院患者的首选治疗，因其剂量调整比口服药物更快，并且没有剂量上限。然而，在选择性的患者中，尤其是那些病情不十分危重，病情得到很好控制，估计可正常进食的患者，如果他们在入院前能很好地从事自己的工作，则继续口服治疗是合理的。对于服用二甲双胍的患者，应特别注意使用此药的一些禁忌证(包括肾损害、心力衰竭和需要使用造影剂进行放射学检查)。如果患者发生心力衰竭或肝功能异常，应停用噻唑烷二酮类（thiazolidinediones）。(即使停药，这类药物的降血糖作用仍有可能持续数周)。对于进食不规律的患者，胰岛素促分泌剂(如磺脲类药物) 尤其危险，α糖苷酶抑制剂不起作用。对于食用限制热量饮食的住院患者，可考虑适当减少口服药物的剂量，因为这些饮食有可能改善血糖控制。如果患者入院时的血糖水平明显升高，或如果住院期间的血糖控制恶化，这两种情况均常见，就应开始胰岛素治疗。
胰岛素
在ICU中通常采用连续静脉输注胰岛素的方法，随后最好按照标准化方案进行治疗。现在已经有了几种获得验证的治疗方案3,22,26-30。最有效的是那些采用动态剂量调整的方案，根据血糖变化率来调整剂量29,31。(一种获得验证的方案，来自Goldberg和Roussel 29，见附录，附录和本文全文可在www.nejm.org上获得)。频繁监测血糖水平(通常每小时测1次)是降低低血糖危险所必需的。随着患者临床状态的改善，可改用皮下注射胰岛素，根据最近1次的输注速率计算出大致的总日需量，并将其分为基础和餐时注射量(图2)。必须保证静脉和皮下注射胰岛素之间有适当重叠，尤其是对住院的1型糖尿病患者。当2型糖尿病患者的胰岛素需要量低于每小时2 U时，可以使用强度较弱的治疗方案，对某些患者来说，口服药物治疗可能就足够了。
在重症监护室以外的病房中，"sli- ding scales"方案仍是以逐级方式为有明确高血糖的患者提供胰岛素治疗的常用方法4。然而，单纯使用这种策略通常是不适当的， 尤其是对1型糖尿病患者，这些患者需要基础胰岛素补充，峰，这种疗法使血糖控制状态最接近生理状态3,33-35。速效胰岛素类似物[赖脯人胰岛素(lispro)、aspart和glu以抑制生酮作用。定量给予胰岛素的先行策略可使血糖得到最佳控制。给予一些基础(即中效至长效) 胰岛素，在餐前给予短效或速效胰岛素以削减餐后血糖高lisine]应当在餐前即刻使用。慎重的做法是当餐盘摆在患者面前时再使用胰岛素。使用普通人胰岛素的理想时间是餐前30分钟——这一目标在繁忙的医院环境中可能难以实现。速效胰岛素类似物控制餐后血糖的效果较好。对于饮食摄入量不固定的患者，餐时胰岛素用量应保守。另一种方法是根据患者的实际进食量，在餐后即刻使用速效胰岛素类似物。
可调整的同种类型胰岛素补充量 (“校正”胰岛素)可以与餐时胰岛素合用，以抵消餐前高血糖。对胰岛素敏感的患者[多数1型糖尿病患者，体形瘦的人，每日胰岛素总用量相对较少的患者 (<30～40 U/天)，或那些容易发生低血糖的患者]仅需要不太多的剂量[例如，血糖水平为150 mg/dl(8.3 mmol /L)时用1 U胰岛素校正，血糖水平为200 mg/dl (11.1 mmol /L)时用2 U胰岛素校正，并以此类推]。多数2型糖尿病患者[超重的患者或正在接受中等剂量(40～100 U /天)胰岛素治疗的患者]需要接受中等校正剂量(例如，血糖水平为150 mg /dl时用2 U胰岛素校正，血糖水平为200 mg/dl时用4 U胰岛素校正，并以此类推)。某些2型糖尿病患者和有严重胰岛素抵抗的患者 [非常肥胖的患者，接受大剂量(>100 U/天)胰岛素治疗的患者，或正在服用皮质类固醇的患者]有可能需要大的校正剂量(例如，血糖水平为150 mg/dl时用4U胰岛素，血糖水平为200 mg/dl时用8 U胰岛素，并以此类推)。随着基础病的改善，胰岛素敏感性可能很快发生变化。
一般情况下，在糖尿病得到良好控制的患者中，每天的基础胰岛素总量与餐时胰岛素之比约为1:1。根据总体血糖变化情况来调整基础胰岛素的剂量。如果使用甘精胰岛素或detemir，应当根据清晨空腹血糖水平来调整药量。如果使用NPH，应当根据清晨空腹血糖水平或晚餐前测定的血糖水平来调整剂量。在调整剂量阶段，在基础胰岛素的剂量中前瞻性地加入校正剂量的胰岛素也是可以接受的，具体方法是在次日的基础胰岛素医嘱中，小心加上前一天使用的总校正胰岛素剂量的50%。根据餐后血糖水平来调整餐时胰岛素的剂量，午餐前和睡前测量的血糖水平可反映(餐后血糖水平)。在评估了患者对前一个剂量的胰岛素的反应后，可调整校正胰岛素的剂量。为保证患者的安全性，当患者的营养状态发生改变后应当立即重新评估胰岛素的需要量。
某些2型糖尿病的患者可能对较为保守的胰岛素治疗策略有疗效反应，如单纯应用基础胰岛素 (例如，甘精胰岛素每日一次，detemir每日一次或两次，或NPH 每日两次) 或使用较方便的内含中效和短效或速效胰岛素的预混剂型(如“70/30”)。这些策略可能对于高血糖并不严重的患者是可以接受的，尤其是即将出院和没有时间对较复杂的治疗方案进行调整的患者。
对于不能进食并接受胰岛素治疗的患者，应当提供基础胰岛素治疗，必要时每6小时使用普通胰岛素1次。1型糖尿病患者必须使用这种策略，建议2型糖尿病患者使用这种策略。(这种情况下也可使用静脉输注胰岛素，如果怀疑皮下注射胰岛素的吸收不充分时，也可使用静脉输注胰岛素。)
在接受胰岛素治疗的可进食患者中，如果其住院前使用的治疗方案较成功，而且入院时的血糖水平可以接受，则可继续使用原治疗方案。对于接受口服制剂治疗的患者，根据临床环境因素，应当考虑略微减少药量，尤其是2型糖尿病患者，因为预计其热卡的摄入可能减少。如果患者入院时的血糖水平高 (超过200 mg/dl)，通常应该增加胰岛素的剂量。应考虑换用基础－追加－校正（basal-bolus-correction）的治疗策略。如果患者存在明显的高血糖[血糖水平300～400 mg/dl (16.7～22.2 mmol/L )或更高]，持续时间超过24小时，增加皮下注射胰岛素的剂量仍不能控制，则应考虑静脉输注胰岛素。静脉注射的胰岛素起效迅速，其剂量调整比皮下注射的胰岛素更精确。此外，由于静脉注射的胰岛素半衰期非常短(5～9分钟)，如果发生低血糖也可很快被逆转。出于安全性的考虑，建议在普通病房中使用静脉胰岛素时， 血糖的目标值要比在ICU中高一些。需要有充足的护理力量来保证安全监测和剂量调整。
对于接受连续肠道管饲的患者，主要通过使用基础胰岛素，并根据需要每6小时加用1次校正剂量的普通胰岛素，就可以使其血糖水平达到满意的控制。如果管饲中断，应当通过静脉给予与肠道管饲时相似的碳水化合物量(即葡萄糖)，以预防低血糖。对于接受全胃肠外营养的患者，可将普通胰岛素加入静脉营养袋中，以5～10 U/L的浓度逐渐递增剂量，控制血糖。
无论采取哪种胰岛素使用策略，都需要密切监测血糖水平，经常进行剂量调整 (每1～2天调整1次) 以使血糖达到满意的控制。然而，在增加胰岛素剂量之前，很重要的是应考虑有可能导致高血糖的因素(如剂量脱漏，过多进食零食，或发生新的感染)，并纠正这些因素。血糖检测误时(在采取指血样本时)，进食，以及餐时使用胰岛素等，都是导致患者住院期间血糖水平不稳定的常见原因。要使住院患者得到良好的血糖控制，医院的膳食和护理部门必须做到正确协调与合作。最好在餐前和睡前测量指血血糖。餐后早期 (即最近1次餐后的2～3小时之内)的血糖测量值有可能导致胰岛素的使用过于积极，除特殊情况，如妊娠妇女糖尿病的治疗以外,一般情况下应避免这样做。
患者出院前，可能需要简化患者的胰岛素治疗方案，这取决于患者本人的能力。单用每日一次的长效胰岛素在某些2 型糖尿病患者中可行。在另外一些患者中，这些患者住院期间只需要很少量的胰岛素，或每日使用低于25～30 U的胰岛素就可使血糖控制良好，对这类病例饮食治疗或口服药有可能就够了。如果患者在住院期间开始使用或停用降糖药物，或住院期间改变了胰岛素的剂量，应在其出院后1～2周内进行随访。
上述建议也同样适用于新诊断出高血糖的住院患者，尽管某些患者从急性疾病状态恢复后有可能不再需要降糖治疗。在这些患者出院后1～2个月应重新评估其空腹血糖水平 (也许还有糖化血红蛋白水平)。
指 南
两个公开发表的共识文件2,36提出了有关住院患者目标血糖值的建议 (表1)。人们对这些建议仍有争议，因为这些建议将少数纳入病情危重患者的随机临床试验数据，外延至普通的住院患者。基本一致的意见是对在ICU中的患者应使用静脉输注胰岛素，其他胰岛素治疗方案应当尽可能接近生理状态，尤其对1 型糖尿病患者1-4,25。目前缺乏在住院患者中评估皮下注射胰岛素策略有效性的临床试验，因此，有关建议大部分以临床经验为基础。
不确定领域
有关在住院患者中严格控制血糖的作用问题，目前资料仍有限。尽管多数研究提示，在危重症患者中降低血糖水平可改善其转归37，但精确的目标血糖值，最佳胰岛素给药方式，谁是最可能获益的患者(以及识别他们的方法) 仍不清楚38,39/SUP>。强化血糖控制可降低死亡危险（的益处）主要见于延长ICU住院时间的患者，这一结果提示并非所有危重症患者对血糖控制的反应均相似22,23,40。正在ICU中进行的强化胰岛素治疗临床试验，有望提供更多的信息41。
急性心肌梗死后即刻进行血糖控制的最佳方案很不确定14-17,42。最近两项观察性研究引起了人们的关注，这些研究证实，因急性心肌梗死而住院期间发生的低血糖与死亡危险增加相关43,44。尽管一些研究结果提示，在急性冠脉综合征患者中，胰岛素治疗可能具有降低血糖水平以外的其他益处 (例如抗脂解、血管扩张、抗炎和促纤溶作用) 45， 但这些作用的临床相关性还不清楚，其他现有资料21反对认为胰岛素具有控制血糖以外的其他治疗作用的观点。
目前还不知道某些ICU研究中证实的强化胰岛素治疗的益处，是否可推及到病情不危重的患者中。普通病房比ICU中的人员配备要差一些，有可能缺乏进行更密切监护的资源。我们必须仔细评估潜在获益与危险 (尤其是低血糖的危险)之间的平衡关系。尤其应注意那些有精神障碍、对低血糖的感知能力和反应能力降低的患者46。
结论和建议
对于外科和内科ICUs中的患者，可能应将其血糖水平维持在140 mg/24,39，也许甚至低于110 mg/dl22,23，但是需要更多有关哪些患者最可能获益的资料。有关冠心病监护室中患者的最佳血糖范围问题，争议更多，较高的血糖水平 (至180 mg/dl) 可能是一个合理的目标15。在危重症患者中，静脉输注胰岛素比皮下注射胰岛素的剂量调整更快(吸收更可靠)，对于上述小病历中的患者，我愿意采用这种方法，使其血糖范围达到90～120 mg/dl。尽管目前缺乏有关在内科和外科非危重住院患者中，进行血糖控制试验的资料，但我的方案是使患者的餐前血糖达到目标值90～150 mg/dl (5.0～8.3 mmol/L)39，这不仅消除了对高血糖的顾虑，还可将低血糖的危险降至最低。在医院环境中严格控制和监测患者的血糖水平，需要由有学识、受过训练的工作人员进行管理，这一点很重要。
虽然人们对住院患者的精确目标血糖值还有争议1-3,38,39，但认识到下列问题比设定一个精确的目标值更重要：住院期间不应忽视糖尿病；在可能的情况下应准备使用胰岛素治疗并频繁调整剂量使血糖控制最佳化；必要时应采用输注胰岛素的方法；将患者转入门诊后，应进行患者教育并使用可管理的出院后治疗方案47。
( N Engl J Med 2006;355: 1903-11. November 2, 2006)(王吉云 译)
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院内高血糖的处理
（缩略图，点击图片链接看原图）
院内高血糖的处理
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