多发生在肾移植术半年以上，是影响患者长期存活的主要因素之一。其临床表现和实验室检查酷似慢性肾小球肾炎，主要表现为肾功能渐进性损害，血肌酐逐渐升高，并伴有蛋白尿、高血压和贫血，移植肾体积缩小，皮质变薄。慢性排斥反应的发生机理尚不明确，可能是免疫性和非免疫性肾单位进行性损伤和减少所致，病理改变为肾间质纤维化，肾小管萎缩，肾小动脉狭窄且闭塞，使肾小球丧失功能。慢性排斥反应目前尚无方法逆转，是移植肾失去功能的最主要原因。

目前任何药物均不能逆转慢性排异，进行性慢性排异导致1年内50％移植物丧失。临床上根据患者应用药物的个体差异选用药物来延长移植肾的功能，如硫唑嘌呤或抗凝药物等。