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基因编辑在疾病模型建立及疾病治疗中的应用

2018-03-02 09:34

基因修饰动物是研究在发育和疾病中基因功能的重要工具。CRISPR/Cas9系统有效的应用于构建基因敲除和敲入小鼠。然而,该方法获得的基因修饰动物存在严重的嵌合体现象,即动物个体的一部分细胞被基因编辑,而另一部分则没有。通过交配方法获得纯合的基因敲除小鼠需要很长的时间和花费,这在获得多基因敲除小鼠中尤为明显。而由于猴子的生殖周期长(4-5年性成熟,半年怀孕期),生殖能力低(单胎动物),通过交配方法来获得纯合突变的基因修饰猴则需要更长的时间和花费。为此,我们通过优化CRISPR/Cas9系统,成功的在第一代就获得了单基因或多基因功能完全敲除的小鼠及猴,可以直接用于表型分析,极大促进了非人灵长类动物模型的建立及其在脑科学及脑疾病中的研究。同时我们设计了一种同源介导末端接合(HMEJ)策略,可以在分裂和非分裂细胞中均实现精确且高效的基因整合。更重要的是,在小鼠和猴子胚胎或者体内的肝细胞和神经元中,该方法的效率均远高于以HR、NHEJ和MMEJ为基础的策略。因此,这种HMEJ策略可能具有多种运用性,譬如基因编辑来获得动物模型以及靶向基因治疗。

通过上述几种方法,我们可以有效的在猴中获得各种基因修饰猴模型。近期,我们目标获得的疾病猴模型包括PD,AD,ALS,DMD,RP,AS等,工具猴模型包括光遗传猴,各种神经元特异的Cre猴等。这些猴模型的建立将极大促进我们对人类疾病的了解和治愈。

此外,我们也致力于各种CRISPR相关工具的开发及优化,包括CRISPR激活系统,CRISPR标记系统,CRISPR介导的成体治疗等等。