公卫执业-卫生毒理学（2025）-基础学习[超值精品]

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第一单元　毒理学基本概念

第01讲　毒理学基本概念（一）

查看课程讲义>>

　　目　录
　　毒理学基本概念
　　化学毒物生物转运
　　化学毒物生物转化
　　影响毒作用的因素
　　化学毒物一般毒作用
　　化学致突变作用
　　化学致癌作用
　　化学毒物生殖发育毒作用
　　毒物管理

毒理学基本概念
　　一、毒理学、毒性和毒作用
　　▷毒理学和卫生毒理学
　　1.毒理学
　　研究环境因子对生物机体和生态系统的损害作用及其机制，以及如何预防和减轻此种损害作用的科学。

描述毒理学	识别毒性，通过试验研究和流行病学确定环境因子毒性，　为后续评估管理提供信息。
机制毒理学	研究环境因子对生物体毒作用机制和生物体对环境因子的处置。
管理毒理学	依据研究结果，提供科学决策和管理措施。

　　2.卫生毒理学
　　从预防医学的角度，研究人类在生产和生活环境中，可能接触的环境因子对机体损害作用及其机制的学科。
　　任务：评价毒性、揭示机制、提供依据、研究措施
　　▷外源性化学物、毒物、毒性和中毒

外源化学物	存在于人类的生产和生活环境中，可通过一定的途径接触并进入机体，并呈现一定的生物学作用的化学物质。
内源化学物	体内原已存在物质和代谢中的产物或中间产物。
毒性	化学物引起生物体损害作用（毒效应）的固有能力。毒效应的关键是机体的接触量。（浓度×时间）
毒物	法规管理名词
中毒	生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。

　　按化学物的用途及分布范围，可将毒物分为：
　　工业毒物、
　　环境污染物、
　　食品中有毒成分、
　　农用化学物、
　　嗜好品、
　　生物毒素、
　　医用药物、
　　军事毒物、
　　放射性核素等。

　　▷毒理学的研究方法

实验动物整体试验	又称体内试验，以整体实验动物为模型，研究实验动物接触外源化学物后产生的毒效应，结果可外推至人。
体外试验	利用游离器官、培养细胞或细胞器进行研究。但缺乏毒物动力学过程和整体调控，并难以观察慢性毒作用。
人体观察	必要时、不损害健康、低浓度、短时间且可逆。
流行病学研究	可确定对人体的损害。

　　▷损害作用、非损害作用和毒效应谱

损害作用	外源化学物毒效应具体表现，指引起机体行为生物化学改变，功能紊乱或病损，或者降低应激反应能力和易感性增高。
非损害作用	机体发生生物学变化在机体代偿能力范围之内，机体维持体内稳态能力不应降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。

　　区分损害作用与非损害作用方法：
　　◆正常值，目前认为正常个体±2SD
　　◆对照组（实验设立对照组）

毒效应谱 ①外源化学物的机体负荷增加；②意义不明的生理和生化改变③亚临床改变；④临床中毒；⑤死亡。

　　◆机体负荷是指在体内化学物和/或其代谢物的量及分布。
　　◆亚临床改变、临床中毒、死亡属于损害作用（毒效应）。
　　◆毒效应谱还包括致癌、致突变和致畸胎作用。

　　▷毒作用分类

速发作用	指机体接触化学物后在短时间内出现的毒效应。
迟发作用	指机体接触化学物后经过一定时间间隔才表现的毒效应。

局部作用	化学物对机体直接接触部位的损伤作用。
全身作用	化学物吸收入血经分布到达体内其他组织器官引起的毒效应。

可逆作用	指停止接触化学物后，造成的损伤可以逐渐恢复。
不可逆作用	指停止接触化学物后，损伤不能恢复，甚至进一步加重。

　　*化学物的致癌和致畸作用通常是不可逆的。

　　特异质反应：
　　泛指不同于一般人群的反应，特异质反应的发生依赖于化学物相关的危险因子和人体相关危险因子（包括原有的疾病、年龄、性别、联合用药、营养状态、免疫系统的活化、体力活动和遗传易感性）等。
　　超敏反应和先天性遗传缺陷均属于特异质反应。特异质反应在实验动物难以复制。

　　▷选择毒性、靶器官和高危险人群

选择毒性	指物种之间的毒性敏感度差异。
靶器官	化学物进入机体后，直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。
高危人群	因为个体易感性不同，致使在同样暴露条件有少部分人反应强烈，出现患病甚至死亡。

　　Tips：器官成为毒物靶器官的机制
　　①器官在体内的解剖位置和功能，毒物的吸收和排泄器官；
　　②器官的血液供应；
　　③器官具有特殊的摄入系统；
　　④代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡；
　　⑤存在特殊的酶或生化途径；
　　⑥毒物与特殊的生物大分子结合；
　　⑦对损伤的修复能力；
　　⑧对特异性损伤的易感性等。

　　Tips：人群易感性的生物学基础
　　①年龄；
　　②性别；
　　③遗传因素：如先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏；
　　④营养及膳食情况；
　　⑤疾病状况；
　　⑥其他：暴露机会，适应与耐受。

　　▷生物标志
　　指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其所致生物学后果的测定指标，可分为接触标志、效应标志和易感性标志。

暴露或接触标志	包括内剂量和生物效应剂量两类标志。用于评价接触水平或建立生物阈值。
效应标志	包括早期生物效应标志、生物组织结构和/或功能改变标志、疾病标志三类，反映健康有害效应。
易感性标志	个体对外源化学物的生物敏感性的指标。用以筛检易感人群，保护高危险人群。

　　生物标志可用于：
　　①毒性测试指标；
　　②外源化学物毒作用机制/模式研究；
　　③动物体内试验和体外试验结果外推至人；
　　④外源化学物对人体健康风险评定。

　　二、暴露特征
　　1.暴露途径
　　机体最常见的暴露外源化学物的途径为经口、吸入和经皮，其他途径有各种注射方式，局部黏膜暴露等。
　　在空气中存在的化学物的物理形态较为复杂，包括：
　　①气态化学物，气体和蒸气；
　　②颗粒物（PM），用来描述空气中的固体或液体颗粒，常总称为气溶胶。

　　2.暴露期限

急性	24小时内一次或多次染毒
短期重复剂量	1个月或短于1个月的重复染毒
亚慢性	1个月至3个月或相当于生命周期1/10的重复染毒
慢性	3个月以上的重复染毒或相当于终生染毒

　　3.暴露频率
　　重复染毒毒作用=暴露频率-（化学物消除速率+损伤修复速率）
　　因此，重复染毒引起毒作用关键因素是暴露剂量和频率。

　　三、剂量-效应关系和剂量-反应关系（Dose）
　　1.剂量：决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。

暴露剂量	个人或人群暴露的物质量。又分为：潜在剂量（机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量）和应用剂量（直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量）
内剂量	经吸收到机体血流的外源化学物的量
靶器官剂量	发生损害作用部位的外源化学物的量

　　暴露或摄入的剂量愈大，靶器官内的剂量也愈大。常以给予剂量来衡量，提及剂量时，必须说明接触途径。

　　2.效应与反应

效应	量反应（计量资料），表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的生物个体、器官或组织的生物学改变。
反应	质反应（计数资料），指暴露某一外源化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率等。观察终点以“有”或“无”、“异常”或“正常” 表示。（二分类）

　　3.剂量-效应关系和剂量-反应关系

剂量-效应关系	化学物剂量与个体或群体中发生量反应强度关系。
剂量-反应关系	化学物剂量与群体中质反应发生率之间的关系。

　　剂量-反应/效应曲线有以下几种形式：

直线	化学物剂量的变化与效应的强度或反应率的变化成正比
抛物线	常见于剂量-效应关系，随着剂量增加，效应或反应率变化先迅速，后相对缓慢，成抛物线形
S形曲线	剂量-反应关系曲线的基本类型是“S”形曲线，反映了人体或实验动物群体对外源化学物毒作用易感性的分布

　　Tips：S形剂量-反应曲线的特点
　　①大多数个体集中在中位剂量（即50％的反应值）两侧；
　　②中位剂量可用于描述半数有效/致死剂量（ED₅₀/LD₅₀）；
　　③在剂量-反应曲线的左侧，是易感组或易反应组。
　　④在曲线的右侧，是不易感组或不易反应组。
　　⑤剂量-反应曲线的斜率指示产生效应的剂量范围。
　　斜率越大，反应剂量范围越狭窄。

　　特殊：“U”形曲线
　　维持正常生理功能所需要的物质，剂量-效应关系曲线的形状可呈“U”形。

　　一些非营养性的有毒物质，在高剂量时产生有害效应，而在低剂量时却具有某些兴奋效应，称为低剂量兴奋效应。可表现为促进生长发育、延长寿命、增强免疫功能和提高生育能力等。
　　毒物低剂量兴奋效应也会使剂量-反应关系曲线呈“U”形、倒“U”形、“J”形等。

　　4.剂量-反应关系研究的意义
　　　　
　　①确认该效应是化学物或药物的毒性（或药效）反应。因果关系的证据。
　　②可确定平均（中位数）反应，研究群体易感性范围，并预计易感组发生反应的剂量。
　　③曲线斜率给出了有效剂量范围的信息和剂量的增加对受影响的群体比例改变程度。
　　④左侧的形状可能表示人群中存在一定比例极易感亚人群。
　　⑤特定终点反应的平均值和范围可对不同化学物进行定量比较。
　　⑥从剂量-反应数据可能得到未观察到效应水平（NOEL）或未观察到有害效应水平（NOAEL），也可得到基准剂量。这些参数可用于安全性评价和风险评估。