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失眠的药物治疗

2007-10-23 13:18 医学教育网
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  治疗失眠非药物治疗方法有心理治疗,自我调节治疗等。

  心理治疗主要适用于治疗精神因素引起的失眠,如神经衰弱、癔病、心因性抑郁症和焦虑状态等。包括:①支持性心理治疗;②心理疏导治疗;③认知治疗;④行为治疗等。

  自我调节对于治疗失眠也是非常重要的,具体的措施有:

  第一、要了解自身的睡眠周期。选择最合适的睡眠时间及方式,养成规律性的生理时钟。

  第二、每天做中等量的运动,但勿在晚上做。适度运动可缓和交感神经系统,是改善睡眠障碍的良方。

  第三、选择合适的晚餐食物。晚餐应多吃清淡的食物,如新鲜蔬菜、水果,少吃刺激性食物。睡前喝杯加蜂蜜的牛奶,也有助于安眠。

  第四、按摩也可以促进睡眠。但不宜有任何粗大的动作和突然的手法变化,不要引起痒感、胀感和痛感。

  第一节 失眠的药物治疗

  理想的镇静催眠药物应该具备下列条件:①迅速诱导入睡;②对睡眠结构没有影响;③第二天无药物残留作用;④不影响记忆功能,包括没有遗忘症状;⑤对呼吸没有抑制作用;⑥长期使用无药物依赖性或药物戒断症状;⑦与酒精和其他药物无相互作用。

  经过百年的发展,镇静催眠药正朝着这一目标不断前进。早期的镇静催眠药有巴比妥类、水合氯醛,20世纪60年代出现了苯二氮卓类,因其在安全性和疗效方面的优势,逐渐取代了前两者,成为治疗失眠的一线药物。但苯二氮卓类的依赖成瘾一直为世人所关注,为此,唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆等新一代镇静催眠药不断涌现。下面将逐一介绍各类药物。

  一、巴比妥类镇静催眠药

  巴比妥类(barbiturates)药物是巴比妥酸C5位上的氢原子被不同基团取代后获得的一系列衍生物。

  (一)药理作用

  巴比妥类药物对中枢表现出普遍性抑制作用,随着剂量的增加,依次可出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用。中毒剂量可抑制心血管运动中枢和呼吸中枢,甚至导致呼吸麻痹而死亡。

  (二)作用机制

  巴比妥类药物对中枢的作用机理尚未完全阐明。近年来研究表明,巴比妥类药物对中枢的抑制作用与GABAA受体有关。该类药物可促进GABA的作用,导致Cl -离子通道开放时间延长,增加Cl-的内流,引起超极化而产生中枢抑制作用。另外,巴比妥类还可减弱谷氨酸与相应受体结合后除极化效应导致的兴奋反应。

  (三)临床应用

  该类药物镇静催眠疗效不如苯二氮卓类,且安全范围较窄,成瘾性和耐受性均较苯二氮卓类强,现已不作为镇静催眠的首选药物。其中苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫持续状态;硫喷妥可用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉。

  (四)不良反应及其他

  1.催眠剂量的巴比妥类可表现出困倦、头晕、精神不振、宿醉等后遗效应,可于服药次日清晨出现。驾驶员及高空作业者服用宜警惕。

  2.少数人可出现皮炎、血管神经性水肿等过敏症状,偶见剥脱性皮炎。

  3.口服大剂量或静脉注射过快均可对呼吸产生明显抑制作用,严重中毒时可致呼吸衰竭而死亡。中毒时可用碳酸氢钠碱化尿液,以减少肾小管对巴比妥类药物的重吸收,加速其排泄。

  4.该类药物短期内反复服用可产生耐受性,导致疗效下降。可能与该类药物诱导肝药酶,导致自身代谢加快有关。

  5.长期服用巴比妥类可产生精神和身体依赖性,并可导致对该药的习惯与成瘾。形成精神和躯体依赖后,如突然停药会出现兴奋、失眠、焦虑、惊厥等戒断症状,故应避免长期使用。

  6.这类药物在肝脏中代谢,有肝药酶诱导作用,可以增加其他通过肝脏代谢药物的代谢率。肝功能不全者,用量应从小量开始。

  7.孕妇和哺乳期妇女禁用巴比妥酸盐。

  8.下列情况慎用:轻微脑功能障碍(MBD)症、低血压、高血压、贫血、甲状腺功能低下、肾上腺功能减退、心肝肾功能损害、高空作业、驾驶员、精细和危险工种作业者。

  9.巴比妥酸盐药物与以下药物有药物相互作用:中枢神经系统抑制药物、皮质类固醇药物、抗凝血药物和口服避孕药等。

  二、其他类镇静催眠药

  水合氯醛(Chloral Hydrate, 水化氯醛)

  水合氯醛(chloral hydrate)口服易吸收,约15分钟即可入睡,持续6~8小时。该药不缩短REMS睡眠,醒后无不适感,大剂量可产生抗惊厥作用。临床主要用于失眠及子痫、破伤风、小儿高热引起的惊厥等。治疗失眠,适用于入睡困难的患者。短期应用有效,连续服用超过两周则无效。该药对黏膜有较强刺激性,口服可引起恶心、呕吐、上腹部不适,故胃炎及溃疡患者不宜口服,直肠炎和结肠炎的病人不宜灌肠给药。大剂量能抑制心肌收缩力、缩短心肌不应期,过量对心、肝、肾实质有损害,故对严重心、肝、肾疾病患者禁用。长期服用也可产生耐受性和成瘾性,突然停药可引起神经质、幻觉、烦躁、异常兴奋,瞻妄、震颤等严重撤药综合征。

  本品虽能通过胎盘,但在动物或人均尚未遇见致畸。在妊娠期经常服用,新生儿产生撤药综合征。本品能分泌入乳汁,可致婴儿镇静。

  药物相互作用:(1)中枢神经抑制药、中枢抑制性抗高血压药(如可乐定、硫酸镁、单胺氧化酶抑制药、三环类抗抑郁药)与本品合用时可使水合氯醛的中枢性抑制作用更明显。(2)与抗凝血药同用时,抗凝效应减弱,应定期测定凝血酶原时间,以决定抗凝血药用量。(3)服用水合氯醛后静注呋塞米注射液,可导致出汗、烘热(hotflashes)、血压升高。

  格鲁米特(Glutethimide Tables, 导眠能)

  格鲁米特(glutethimide,导眠能)为中效类镇静催眠药,具有镇静、催眠、抗惊厥等中枢抑制作用。该药作用机制尚不明确。临床主要用于失眠症的短期治疗,不适合长期应用,因为催眠药的应用仅在3~7天内有效,如需再给予本品治疗,应间隔一周以上。现已少用。该药久服也可成瘾,故不适合长期使用。主要不良反应有白天嗜睡。

  三、苯二氮卓类镇静催眠药

  是目前临床常用的镇静催眠药物,该类药物大多数属于1,4-苯骈二氮卓类衍生物,在化学结构上具有共同的母核,由于侧链取代基团的不同而产生了一系列的苯二氮卓类药物,其不同的衍生物具有不同的药理特性。临床常用的有地西泮、氯氮卓、硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、艾司唑仑等20余种。

  (一)药理作用

  1.抗焦虑:在较小剂量(小于镇静剂量)时即可明显改善紧张、忧虑、恐惧、激动、失眠等焦虑症状,对各种原因引起的焦虑症均有显著疗效。

  2. 镇静催眠:随着剂量的增大,可引起镇静催眠作用。表现为明显缩短入睡时间,延长睡眠持续时间,并可减少觉醒次数。与巴比妥类相比,此药物具有治疗指数高,安全范围大,对肝药酶几乎无诱导作用,对快动眼睡眠影响小,依赖性较轻等优点。所以,目前在临床上已取代巴比妥类药物成为最常用的镇静催眠药。

  3.抗惊厥、抗癫痫:临床可用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥等。

  4.中枢性肌肉松弛:对猫去大脑僵直和人大脑损伤所引起的肌肉僵直均有明显缓解作用,表现出较强的肌肉松弛作用。临床上可用于脊髓损伤、脑血管意外、局部关节病变、腰肌劳损等中枢或局部病变引起的肌强直或肌肉痉挛等症状。

  (二)作用机制

  目前认为苯二氮卓类药物对中枢的作用与脑内递质GABA受体的亚型GABAA受体密切相关。在大脑皮层、边缘系统、中脑、脑干和脊髓等中枢部位均分布有苯二氮卓类受体,尤以大脑皮质密度最高。中枢内苯二氮卓受体的分布与GABAA受体的分布状况基本相似。研究表明,GABAA受体是由GABA受体、苯二氮卓受体、Cl-离子通道蛋白组成的大分子复合物。当GABA激活了GABAA受体后,可使Cl-离子通道开放,大量Cl-流入细胞膜内而产生超极化,使神经兴奋性降低。苯二氮卓类药物与其相应受体的结合可促进GABA与GABAA受体的结合,导致Cl-离子通道开放的频率增加,从而加强了中枢抑制效应。一般认为苯二氮卓类药物的镇静催眠作用主要与脑干部位的苯二氮卓类受体有关,而抗焦虑作用主要与海马和杏仁核内苯二氮卓类受体有关。

  (三)常用药物

  根据药物作用的持续时间,可将苯二氮卓类分为短效、中效、长效三种:

  1、短效苯二氮卓安定类药物 这类苯二氮卓安定类药物半衰期多不足10小时,作用迅而短暂,因此一般无延续反应,主要用于入睡困难者,特别是白天需要头脑高度清醒的失眠患者。该类药物包括三唑仑等。这类药物也可用于上半夜醒后难以再入睡的患者醒后服用。短效苯二氮卓安定类药物易形成依赖,且撤药后易产生反跳性失眠,甚至仅使用1~2次即可发生。

  三唑仑(Triazolam Tablets,三唑苯二氮卓,三唑安定,海乐神,海乐欣,酣乐欣,Halcion,Trizolin)

  是一种快速吸收和半衰期短的苯二氮卓安定类催眠药物,有明显的镇静、催眠作用,作用机制与地西泮相似,但与地西泮相比,其催睡作用强45倍。成人常用量 0.25 ~0.5mg,睡前服。由于吸收比较快(起效时间15~30分钟),更适合作为治疗入睡困难的催眠药物。但由于其半衰期短,对治疗睡眠维待困难疗效较差。

  「药代动力学」口服吸收快而完全,15~30分钟生效,2小时血药浓度达峰值。血浆蛋白结合率约为90%,T1/2为1.5~5.5小时。大部分经肝脏代谢,代谢产物经肾排泄,仅少量以原形排出。多次使用可在体内有轻微程度的积累作用。可通过胎盘,分泌入乳汁。

  「不良反应」患者可能出现早醒和白天焦虑现象。多见头晕、头痛、倦睡。较少见恶心呕吐、头昏眼花、语言模糊、动作失调。少数可发生昏倒、幻觉。本药所致的记忆缺失较其他苯二氮卓类药物更易发生。

  过量可出现持续的精神错乱、严重嗜睡、抖动、语言不清、蹒跚、心跳异常减慢、呼吸短促或困难、严重乏力。超量或中毒宜及早对症处理,包括催吐或洗胃以及呼吸循环方面的支持疗法,苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼(flumazenil)可用于该类药物过量中毒的解救和诊断。中毒出现兴奋异常时,不能用巴比妥类药。

  「注意事项」

  1.对苯二氮卓药物过敏者,可能对本药过敏。

  2.肝肾功能损害者能延长本药清除半衰期。

  3.癫痫患者突然停药可引起癫痫持续状态。

  4.严重的精神抑郁可使病情加重,甚至产生自杀倾向,应采取预防措施。

  5.避免长期大量使用而成瘾,如长期使用应逐渐减量,不宜骤停。

  6.对本类药耐受量小的患者初用量宜小。

  7.有报道,连续用本药10天后出现白天焦虑增多,发现此现象应换药。

  8.慎用者:(1)中枢神经系统处于抑制状态的急性酒精中毒;(2)肝肾功能损害;(3)重症肌无力;(4)急性或易于发生的闭角型青光眼发作;(5)严重慢性阻塞性肺部病变。

  「孕妇哺乳期妇女用药」

  1.在妊娠3个月内,本药有增加胎儿致畸的危险,孕妇长期服用可成瘾,使新生儿呈现撤药症状激惹、震颤、呕吐、腹泻;妊娠后期用药影响新生儿中枢神经活动。分娩前及分娩时用药可导致新生儿肌张力较弱,应禁用。

  2.本品可分泌入乳汁,哺乳期妇女应避免使用

  「儿童用药」幼儿中枢神经系统对本药异常敏感。

  「老年患者用药」老年人对本药较敏感,开始用小剂量,按需增加剂量。

  「药物相互作用」

  1.与中枢抑制药合用可增加呼吸抑制作用。

  2.与易成瘾和其他可能成瘾药合用时,成瘾的危险性增加。

  3.与酒及全麻药、可乐定、镇痛药、吩噻嗪类、单胺氧化酶A型抑制药和三环类抗抑郁药合用时,可彼此增效,应调整用量。阿片类镇痛药的用量至少应减至三分之一,而后按需逐渐增加。

  4.与抗高血压药和利尿降压药合用,可使降压作用增强。

  5.与西咪替丁、红霉素合用,可抑制本品在肝脏的代谢,引起血药浓度升高,必要时减少药量。

  6.与扑米酮合用由于减慢后者代谢,需调整扑米酮的用量。

  7.与左旋多巴合用时,可降低后者的疗效。

  8.与利福平合用,增加本品的消除,血药浓度降低。

  9.异烟肼抑制本品的消除,致血药浓度增高。

  10.与地高辛合用,可增加地高辛血药浓度而致中毒。

  溴替唑仑(Brotizolam, 溴噻二)

  其胃肠道吸收迅速,0.5~2小时血浓度达峰值,血浆半衰期为 6~9小时(老年患者)。本品在低剂量时即有良好的催眠作用,可缩短入睡时间,减少觉醒次数,延长睡眠时间。本品0.25mg与硝西泮5mg的催眠作用相等。口服催眠睡前服,0.25mg/次;老年人0.125mg/次,睡前服。其副作用,偶可发生胃肠道不适、头痛、眩晕;大剂量时可见醒后疲乏、注意力障碍。肌无力、青光眼、肺病、肝病患者及妊娠和哺乳期禁用。

  甲磺酸氯普唑仑(Loprazolam Mesilate)

  本品半衰期较短,且在体内不产生活性代谢产物,因而引起延续效应较轻。具有类似硝基安定、氟安定的催眠作用。本品适用于失眠症的短期治疗,包括不易入睡和夜间常醒患者。口服成人睡前服,lmg/次,需要时可增至1.5~2mg.年老体弱者开始服用0.5mg/次,剂量不超过 lmg/次。本品具有苯二氮卓共同的不良反应和禁忌症。

  咪达唑仑(Dormicum, 速眠安、咪唑二氮、咪唑安定)

  口服吸收迅速而完全,血浓度在0.4~0.7小时达到峰值,血浆蛋白结合率约为96%,血浆半衰期为1.5~2.5小时。60%代谢产物由肾脏排泄。能缩短入睡时间,减少入睡后清醒期,延长睡眠持续时间,改善睡眠质量。本品特点是起效快,体内停留时间短,连续晚间服用不会导致体内蓄积,次晨无明显延续效应,停药后不引起反跳性睡眠障碍。临床用于各种失眠,特别适用于入睡困难患者;也用于术前给药及麻醉诱导等。成人口服催眠睡前服,15mg/次,年老体弱者推荐剂量为 7.51mg/次。口服后约20分钟内入睡,睡眠时间可恢复到与病人年龄相当的正常范围。本品不良反应少,可有恶心、头痛、疲倦等。长期应用可发生依赖性,但发生率甚低。妊娠早期及急性肺病者禁用。

  奥沙西泮(Oxazepam, 舒宁片, 去甲羟安定舒宁,去甲羟基安定,羟基二氮唑,Limbial, Tazepam Vaben, Serax)

  口服吸收慢,口服45~90分钟生效,2~4小时血药浓度达峰值,数天血药浓度达稳态,血浆蛋白结合率为86~89%,T1/2一般为5~12小时。体内与葡萄糖醛酸结合灭活,均经肾排泄,体内蓄积量极小。该药具有抗惊厥、抗癫痫、抗焦虑、镇静催眠、中枢性肌松和暂时性记忆缺失(或称遗忘)作用。随着用量的增大,临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。长期应用可产生依赖性,停药可产生撤药症状,表现为激动或忧郁。镇静催眠、急性酒精戒断症状,1次 15~30mg,1日3~4次。一般性失眠15mg ,睡前服。

  2、中效苯二氮卓安定类药物 这类药物半衰期多在10~20小时之间,其作用介于短效与长效苯二氮卓安定药物之间。主要用于以睡眠不实、多醒为主兼有入睡困难的患者。用量较大时有延续反应。常用的该类药物有氯氮草、羟基安定、氯羟安定、艾司唑仑、阿普唑仑等。

  氯氮卓(Chlordiazepoxide, Librium, 利眠宁,利勃龙,利勃灵,甲氨,甲氨二氮杂卓,氟地庚波,甲氨二氮卓)

  本品是苯二氮卓类中最先应用的药,目前其临床地位已逐渐降低。利眠宁口服吸收慢,4小时内血药浓度达到高峰;肌肉注射吸收缓慢而不规则,血浆半衰期7~28 小时。该药在生物转化过程中,可产生活性代谢产物,如去甲利眠宁、去甲羟基安定等,故长期服用有蓄积作用。老年及严重肝病患者应减量慎用,老年人用药后易引起精神失常甚至昏厥。此外,本药尚有嗜睡、头昏、恶心、便秘等副作用,长期大量服用可产生耐受性并成瘾,还能加强吩噻嗪类安定药如氯丙嗪和单胺氧化酶抑制剂如优降宁的作用,有加强中枢抑制的危险。哺乳期妇女及孕妇应忌用。该药剂型为片剂,5mg/片、10mg/片。催眠时睡前服10~20mg.

  羟基安定(Temazepam,替马西泮)

  替马西泮为安定的代谢产物,具有类似硝基安定的催眠作用。本品口服吸收迅速,2~3小时血浓度达峰值,其半衰期较短,为9~12小时,多次使用可在体内有中等程度的积累作用,更适合作为维持睡眠困难的催眠药物。该药白天残留的副作用小,最适合治疗老年人的失眠。一般来说,开始剂量0.75mg可以有效地治疗短暂性或轻微的失眠症,一般睡前30分钟服用,但要注意药物依赖现象。成人睡前服10~30mg/次。本品每晚平均剂量13.2mg,在睡眠浓度睡眠时间觉醒次数等方面均优于平均剂量5.2mg 的硝基安定。本口副作用少,可有口干、无力等,长期应用可产生依赖性,孕妇慎用。

  氯羟安定(Lorazepam,劳拉西泮、氯羟二氮卓)

  口服本品吸收较慢,一般用药2小时后才出现疗效,服用2~3日后可达稳态血药浓度。生物利用度约为93%,经肝代谢,代谢产物无药理活性。T1/2约10~18小时。药理作用与地西泮相似。但抗焦虑作用强于地西泮,作用较强,可持续长达8小时之久。用于焦虑紧张失眠2~4mg,睡前服。老年及虚弱者为每日1~2mg.常见不良反应有易疲劳、倦怠、嗜睡、眩晕、共济失调、肌力减弱,常与用药剂量相关。本品长期使用可能产生药物依赖性。

  艾司唑仑(Estazolam,舒乐安定,三唑氯安定,三唑氮草,忧虑定,Surazepam,D-40TA,Eurodin,Hulodin)

  口服吸收较快,是快速吸收和半衰期中等的苯二氮卓安定类催眠药物。口服后3小时血药依度达峰值,2~3天血药浓度达稳态。T1/2为10~24小时,血浆蛋白结合率约为93%.经肝脏代谢,经肾排泄,排泄较慢。临床研究报道,晚上服用后其作用可持续6小时,可减少睡眠入睡潜伏期15~20分钟。成人常用量 1~2mg,睡前服。

  阿普唑仑(Alprazolam,佳乐定、佳静安定、三唑安定)

  「药代动力学」口服吸收快而完全,血浆蛋白结合率约为80%。口服后1~2小时血药浓度达峰值。2~3天血药浓度达稳态。T1/2一般为12~15小时,老年人为19小时。经肝脏代谢,代谢产物α-羟基阿普唑仑,该产物也有一定药理活性。经肾排泄。体内蓄积量极少,停药后清除快。成人常用量,镇静催眠0.4-0.8mg,睡前服。

  3、长效苯二氮卓安定类药物 这类药物的半衰期长达20~50小时,其中以氟硝安定最短,氟基安定最长。作用较慢,治疗时间较长,因而易有贮积作用和延续反应,容易抑制呼吸。其依赖性和反跳性失眠较短效和中效苯二氮卓安定类药物为轻,主要用于睡眠易醒、不实或早醒患者,但不宜连续使用。对兼有抗焦虑作用的长效苯二氮卓安定类药物,利用其延续作用于特点,每晚睡前服药后白天可不再应用其他抗焦虑药物,但使用期限不应太长。常用的该类药物有安定、硝基安定、氟硝安定和氟基安定等。

  安定(diazepamum,苯甲二氮、地西泮、地西潘)

  「药代动力学」

  口服吸收迅速而完全,经 0.5~1小时可达血药浓度峰值。肌内注射吸收缓慢而不规则。与血浆蛋白结合率可达95%以上,但由于脂溶性很高,易透过血脑屏障,进入血液后可迅速向脑组织分布,脑脊液浓度接近于血中游离药物浓度。该药连续用药可蓄积于脂肪和肌肉组织中。主要在肝脏经肝药酶代谢,形成去甲地西泮和奥沙西泮等活性代谢产物。在体内的代谢与年龄和肝功能状态有关地西泮及其代谢产物最终与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。该药易通过胎盘,并可经乳汁排泄。

  「用法用量」

  成人常用镇静剂量,1次2.5~5mg,1日3次;催眠,5~10mg睡前服;急性酒精戒断,第一日1次10mg,1日3~4次,以后按需要减少剂量到1次 5mg,每日3~4次。小儿常用量:6个月以下不用,6个月以上,1次1~2.5mg,或按体重40~50μg/kg或按体表面积 1.17~6mg/m2,每日3~4次,用量根据情况酌量增减,最大剂量不超过10mg.

  「不良反应」

  1.常见的不良反应,嗜睡,头昏、乏力等,大剂量可有共济失调、震颤。

  2.罕见的有皮疹,白细胞减少。

  3.个别病人发生兴奋,多语,睡眠障碍,甚至幻觉。停药后,上述症状很快消失。

  4.长期连续用药可产生依赖性和成瘾性,停药可能发生撤药症状,表现为激动或忧郁。

  5.超量或中毒宜及早对症处理,包括催吐或洗胃以及呼吸循环方面的支持疗法,苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼(flumazenil)可用于该类药物过量中毒的解救和诊断。

  「注意事项」

  1.对苯二氮卓类药物过敏者,可能对本药过敏;

  2.肝肾功能损害者能延长本药清除半衰期。

  3.癫痫患者突然停药可引起癫痫持续状态;

  4.严重的精神抑郁可使病情加重,甚至产生自杀倾向,应采取预防措施。

  5.避免长期大量使用而成瘾,如长期使用应逐渐减量,不宜骤停。

  6.对本类药耐受量小的患者初用量宜小。

  以下情况慎用或禁用:

  1.严重的急性乙醇中毒,可加重中枢神经系统抑制作用。

  2.重度重症肌无力,病情可能被加重。

  3.急性或隐性发生闭角型青光眼可因本品的抗胆碱能效应而使病情加重。

  4.低蛋白血症时,可导致易嗜睡、难醒。

  5.多动症者可有反常反应。

  6.严重慢性阻塞性肺部病变,可加重呼吸衰竭。

  7.外科或长期卧床病人,咳嗽反射可受到抑制。

  8.有药物滥用和成瘾史者。

  9.在妊娠3个月内,本药有增加胎儿致畸的危险,孕妇长期服用可成瘾,使新生儿呈现撤药症状激惹、震颤、呕吐、腹泻;妊娠后期用药影响新生儿中枢神经活动。分娩前及分娩时用药可导致新生儿肌张力较弱,应禁用。本品可分泌入乳汁,哺乳期妇女应避免使用。

  「药物相互作用」

  1.与中枢抑制药合用可增加呼吸抑制作用。

  2.与易成瘾和其他可能成瘾药合用时,成瘾的危险性增加。

  3.与酒及全麻药、可乐定、镇痛药、吩噻嗪类、单胺氧化酶A型抑制药和三环类抗抑郁药合用时,可彼此增效,应调整用量。

  4.与抗高血压药和利尿降压药合用,可使降压作用增强。

  5.与西咪替丁、普奈洛尔合用本药清除减慢,血浆半衰期延长

  6.与扑米酮合用由于减慢后者代谢,需调整扑米酮的用量。

  7.与左旋多巴合用时,可降低后者的疗效。

  8.与利福平合用,增加本品的消除,血药浓度降低。

  9.异烟肼抑制本品的消除,致血药浓度增高。

  10.与地高辛合用,可增加地高辛血药浓度而致中毒。

  氟安定(Flurazepam Monohydrochloride,Dalmane,氟西泮、氟胺安定、氟二乙氨基安定)

  本品能明显缩短入睡时间,减少入睡后的觉醒次数,增加总睡眠时间。其诱导入睡时间平均在20min内,维持睡眠时间为7、8小时。连续应用28d均有效。用于各种失眠症,尤适于入睡困难、夜间屡醒及早醒,也可用于习惯性失眠。对反复发作的失眠或睡眠障碍以及需睡眠休息的急慢性疾病均有效。15~30mg/ 次,睡前服。年老体弱者应从15mg开始,以后按需调整剂量。15岁以下儿童不宜使用。最常见的不良反应有头晕、嗜睡、共济失调,后者多发生于年老体弱者。亦可出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。严重抑郁症患者,肝、肾功能不全者慎用。妊娠早期不宜应用本品。反复应用者应定期检查血常规及肝、肾功能。

  硝基安定(Nitrazepam,又名硝西泮、硝西潘)

  本药口服易吸收,12小时内血药浓度达峰值,血浆半衰期为20~31小时。由于本品消除较慢,连续服用可在体内蓄积。有较好的安定、镇静催眠作用,引起近似生理睡晚,无明显后遗效应。本品口服后30分钟入睡,维持6~8小时。催眠成人用5 ~ l0mg/次,睡前服;老人与儿童(1岁以上)2.5~5mg/次,睡前服用。其不良反应较少,服用催眠剂量,次晨醒后可有思睡及轻微头痛。大剂量可引起患儿粘液及唾液分泌增加,老年患者易出现眩晕、肌无力、运动失调、精神错乱、恶梦、激动、失眠等。长期应用可产生依赖性。重症肌无力患者、妊娠早期禁用。老人、肝功能不全及呼吸系统功能障碍患者慎用。服用期间避免饮酒,不可驾驶车辆和操作机器。

  氟硝安定(Rohypnol,Darkene,氯硝西泮)

  口服吸收迅速,生物利用度为85%,血浆蛋白结合率约为80%,单次用药T1/2为10~20小时,长期应用可达20~36小时。低剂量时即可很快使患者人睡,维持6~8小时。作用与硝基安定相似,但镇静催眠和肌肉松弛作用较强。本品起效快、觉醒少,适用于各种类型的失眠,特别是神经性失眠、精神性失眠;也可用于麻醉前给药、麻醉诱导和维持麻醉。催眠一般口服,成人1~2mg/次,睡前服;老年人0.5~1mg/次,睡前服。偶见头昏、头疼、心动过速和出汗等不良反应,可导致轻度呼吸抑制。大剂量连续服用可产生依赖性。约20%患者可出现延续效应。

  (四)苯二氮卓类副作用

  苯二氮卓类虽然较巴比妥类和水合氯醛优越,但同样存在副作用。大多数苯二氮卓类安眠药物的副作用与这些药物的原发性镇静药理作用有关。

  1.残留效应

  使药物的催眠效应延长到白天时间里,产生了不良反应,如宿醉效应、头晕、嗜睡、精神运动活动损害。

  2.遗忘效应

  逆行性遗忘是在服药后不能记忆信息。所有的镇静催眠药物都有逆行性遗忘的副作用,其遗忘程度与药物种类及药物的血浆浓度有关,即药物剂量越高,其血中浓度越高,遗忘也越严重。

  3.停药效应

  反跳性失眠是一种睡眠紊乱,指在停止服用前几晚所服用的药后,睡眠质量在1~2个晚上比没有治疗前还要差,常见于服用短效药物的患者停药后。苯二氮卓类安眠药物最常见的停药反应是反跳性失眠。

  4.依赖成瘾

  长期使用该药还可产生躯体和精神依赖,如突然停药可出现兴奋、焦虑、失眠、心动过速、呕吐、出汗、震颤甚至惊厥等戒断症状。故使用时间较长时不宜突然停药,可逐渐减量,以避免出现戒断症状,应予以警惕。

  (五)苯二氮卓类的使用原则

  一般临床使用药物治疗失眠问题的原则是:①以入睡困难为临床症状的患者应该先用短效药物,少数患者如果是午睡困难也可以使用;②夜间睡眠浅睡、易醒的患者可以使用中效药物治疗;③夜间睡眠易醒和早醒患者应该使用长效药物治疗;④如果患者睡眠紊乱伴有焦虑、抑郁,应该使用抗焦虑或抑郁药物治疗;⑤如果患者出现精神异常导致睡眠紊乱,应该使用神经阻滞剂(抗精神病药物),必要时合并使用苯二氮卓类安眠药物。目前一致公认的是,苯二氮卓类安眠药物可用于短暂和短期失眠症状。

  苯二氮卓类一般来说连续应用2周,催眠效果就明显下降,长期应用会产生耐受和依赖,停药后失眠反而加重。

  有些慢性失眠者(精神生理性失眠及神经衰弱的失眠)如必须长期服苯二氮卓类,最好可采用间断服药法,如假日服药:每周五、六晚服药一、二次,其他时间不服药,这样可以避免药物耐受的产生,病人可得到每周至少一、二晚充分的睡眠。基本上可以消除失眠的不良影响。对于慢性失眠者,医生诊治时应考虑其伴有习惯性因素,在用药时要注意加强心理、行为方面的治疗,尽量停用药物。

  苯二氮卓类不用则已,一用则要足量。Hollister (1979)推荐的一种判断合适催眠剂量的方法:就寝前2小时服一次药,出现其中之一的情况就认为剂量合适:①就寝前略感睡意;②睡得比平常舒服、踏实些;③次日醒得比平常晚些或在平常起时被叫醒有未睡足感或不清醒的感觉。恰当的剂量一般至少使患者每晚能睡上7小时,如果睡眠时间在服用苯二氮卓类后仍然很短,甚至通宵不眠,那么应该考虑伴有其它情况,如抑郁症等,因而对于顽固性、严重的失眠常需苯二氮卓类与抗抑郁药并用。

  不同的苯二氮卓类其等价剂量的药物安眠效果都差不多,副作用的发生率也差不多。如长期应用苯二氮卓类,戒断症状易出现在那些短半衰期,高效价的药物。

  第二节 镇静催眠药的新发展

  针对苯二氮卓类可能导致的副作用,特别是停药效应和依赖成瘾,具有更优异的性能的药物被不断开发出来。

  一、非苯二氮卓类镇静催眠药

  唑吡坦(Zoplpiden,又名思诺思)

  「药代动力学」

  本品口服吸收好,食物使药物吸收降低。达峰时间为0.5~3小时,生物利用度为70%,血浆蛋白结合率92%,平均消除半衰期为2~4小时,在肝脏代谢为无药理活性代谢物,约56%通过肾脏排泄,37%经粪便排泄,本品对肝药酶无诱导作用,老年人及肝功能不全者,消除率低,半衰期延长。

  「药理及应用」

  作用类似苯二氮卓,可选择性地与苯二氮卓I型受体结合,调节氯离子通道,具有较强的镇静、催眠作用,抗焦虑、抗惊厥和肌肉松驰作用较弱。可缩短入睡时间,减少夜间觉醒次数,延长总睡眠时间,改善睡眠质量,无明显精神运动障碍。适用于短暂性、偶发性失眠症或慢性失眠的短期治疗。

  「注意事项」

  1.不良反应少见,有腹痛、恶心、呕吐、腹泻、头晕、停药后失眠、皮疹、瘙痒等,半夜起床可能出现反应迟钝、摔倒。有些病人用药后1小时内未能及时入睡,可能出现记忆减退、眩晕、步履不稳、幻觉、意识障碍等。滥用本品可导致药物依赖。

  2.禁用于15岁以下儿童,孕妇及哺乳期妇女,服药期间禁止饮酒。

  3.慎用于呼吸功能不全、肌无力者。慎与其他中枢神经系统抑制药合用,服药期间避免驾车和操作机器。

  4.本品不排除发生药物依赖性的可能。

  佐匹克隆(Zopiclone,又名忆梦返,唑吡酮)

  「药代动力学」

  本品口服吸收迅速,用药后1.5~2小时后可达血药浓度峰值,口服7.5mg,峰浓度为64~86ng/ml,口服生物利用度为80%,血浆蛋白结合率为45%.通过肝脏代谢,大多数药物以代谢物的形式由肾脏排泄,消除半衰期为5~6小时。

  「药理及应用」

  系抑制性神经递质GABA受体激动剂,其结构与苯二氮卓类不同,为环吡酮化合物,与苯二氮卓受体结合于相同的受体和部位,但作用于不同区域。本品作用迅速,与苯二氮卓类相比作用更强。动物实验证明,本品除具有催眠、镇静作用外、还具有抗焦虑、肌松和抗惊厥作用。用于各种原因引起的失眠症,尤其适用于不能耐受次晨残余作用的患者。

  「注意事项」

  1.不良反应可见困倦、口苦、口干、肌无力、头痛;长期服药后突然停药可出现反跳性失眠、恶梦、恶心、呕吐、焦虑、肌痛、震颤。罕见有痉挛、肌肉颤抖、意识模糊。

  2.禁用于对本品过敏者,呼吸代偿功能不全者及严重肝功能不全者。

  3.本品过量服用可导致熟睡甚至昏迷。

  4.15岁以下儿童,孕妇及哺乳期妇女不宜使用。

  5.用药时间不宜过长,一般不超过4周,可间断使用。用药期间不宜驾车或从事机械操作,停药时须逐渐减量。

  6.用药期间禁饮酒。

  扎来普隆(Zaleplon,sonata)

  扎来普隆(Zaleplon,商品名sonata)是WyethAyerst Laboratories Inc.研制生产的一类新药,申请号是020859.美国FDA于1999年8月13日批准该药上市,用于成年人失眠的短效治疗。

  本品是非苯二氮卓类的催眠药,具有镇静催眠、肌肉松驰、抗焦虑用抗惊厥作用。

  该药物在可选择性作用大脑边缘系统的ω1-受体,产生中枢抑制作用,促进松果腺分泌褪黑素(melatonin)来发挥镇静催眠作用。对ω2-受体的亲和力较弱,因此它对记忆和情绪的影响也相对较弱。

  扎来普隆口服吸收迅速,1小时左右达至峰浓度,半衰期为0.9~1.1小时,其三种主要代谢物均没有药理活性。

  本品的耐受性亦与唑吡坦相似,优于苯二氮卓类药物。与传统的镇静催眠药相比,临床应用具有以下特点:

  1、对ω1受体选择性强,因此较少引起不良反应;

  2、血浆半衰期短,本品的后遗作用(白天镇静作用、焦虑、瞌睡和损害识别记忆能力等)较小,长期或短期使用本品时,极少产生耐受性和依赖性,几乎不引起反弹性睡眠障碍;

  3、诱发增强慢波深度睡眠作用方面较苯二氮卓类起效作用更快,能明显的缩短慢波睡眠时间,而不影响快波睡眠时间,因此病人一般不会产生对药物的依赖性;

  4、较少引起骨骼肌松弛和大脑行为方面的改变;

  5、能明显缩短睡眠潜伏期,并提高睡眠效率。

  本品的不良反应包括:

  ①血液学:偶见一过性白细胞减少。

  ② 中枢神经系统:剂量低于30mg时,最常见的不良反应是眩晕、头痛和嗜睡。当剂量较高〔40~60mg〕时,入睡时间进一步缩短,但会损害运动机能。一项大规模试验发现,每日本品5~10mgi时时发生中枢神经系统不良反应的程度和频度,与每日服用0.25mg三唑仑时相当。

  ③精神性运动损伤:仅在剂量超过15或20mg时出现。其严重性和作用时间与剂量成正比:剂量为20mg时精神性运动损伤通常在3~4小时后消失;剂量达到60mg时精神性运动损伤可持续25小时消失以上。

  ④记忆损伤:Allen等,在20mg剂量时发现记忆损伤,而另一个研究在60mg剂量时未见对记忆有明显的影响。

  ⑤肝功能:偶见一过性转氨酶(AST)升高。

  ⑥眼:较高剂量(40~60mg)时曾发现视力模糊。

  注意事项:与其它中枢神经抑制剂(安定类药物,抗组胺药物,乙醇)合用,可导致相加抑制作用,应注意。虽然本品的致成瘾性尚不清楚,有药物滥用史的患者慎用。因为缺乏药物动力学资料,肝肾功能不全者慎用。为避免可能引起病情加剧,肺病患者慎用。孕妇慎用。

  二、天然催眠物质

  随着绿色产品热的兴起,天然安眠药物开始在国际市场上走俏。目前常用的天然催眠物质有以下。

  1.碳水化合物类复方安眠药:据科学研究,某些碳水化合物有良好的助眠作用,如右旋糖(葡萄糖)、半乳糖等均具有这类作用。美国一家公司开发出一种新型安眠口服液,其主要成分如下:葡萄糖50g、半乳糖10g、水加至280ml,另用马来酸调PH为2.0.双盲试验结果表明,失眠者随机分成2组,一组失眠者服本品,另一组服安慰剂。结果服本品的一组病人基本上都能安然入眠,且睡得很香,而安慰剂组则难以入眠。

  2.复方氨基酸助眠剂:某些氨基酸或“支链氨基酸”可用于治疗失眠。据国外研究人员报道,将异亮氨酸、亮氨酸与缬氨酸等氨基酸与葡萄糖注射液一起注入静脉中可使病人快速入眠且睡得十分香甜。尤其大手术病人、肾衰病人或其它长期卧床病人经用上述复方氨基酸输液治疗后可显著改善睡眠。

  3.复方维生素B12助眠剂:维生素B12加入到葡萄糖注射剂中,注入失眠者静脉中可使病人恢复正常睡眠周期,不易惊醒。

  4.人参成分天然抗失眠药物:亚洲人参(高丽参或中国东北参)是一种沿用已有千年的滋补强壮类天然药物。日本学者高桥浩等人所做试验证实:在人参中提取出的某些成分(主要是人参皂甙与甾烷二醇)具有很强镇静作用。动物试验表明:失眠小鼠注射上述人参提取物后能大大延长“慢波睡眠”时间(即熟睡阶段)、降低大脑的兴奋性。这一结果表明:今后人参提取物有望成为新型天然安眠药物市场前景广阔。

  5.花香安眠气雾剂(含茉莉内酯):古人早已发现:花香亦可帮助入眠。日本学者在这方面做了大量探索性研究工作。茉莉花是亚洲大量栽培的观赏兼食用香味花卉(主要用途是作为茉莉花茶生产)。日本学者发现:通过鼻腔吸入微量“茉莉内酯”有助于失眠者入睡。日本一公司已研制成一种新型花香安眠气雾剂,其配方如下:药用乙醇50%,二氯二氟甲烷(抛射剂49.5%,茉莉内酯0.5%)。据公司介绍,失眠者在临睡前用该气雾剂对口腔一喷即可很快入睡。

  6.某些蛋白质/多肽类生物工程产品:这是一个崭新的研究课题。九十年代中,西方医学研究人员无意中发现:包括白间素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)以及前列腺素E2等医药制剂在实验动物中均能产生良好助眠作用。

  7.营养性天然助眠制剂:西方研究人员早在八十年代即已发现:某些天然植物性食品可以帮助失眠者入睡,如富含“亚麻酸”的食品即为一典型“安眠食品”。九十年代初,美国研究人员在月见草油中分离出纯α亚麻酸,将其与植物油(如豆油、橄榄油)中丰富的亚油酸以1:5比例加工成复方口服液给予失眠患者试用,结果令人满意,故亚麻酸有望成为新型天然助眠保健食品新资源。

  8.欧缬草制剂:在欧洲民间喝缬草煎茶用于帮助入眠至少已有几百年历史。据分析,在“欧缬草”中含有若干种具有镇静与催眠作用的成分,其中最重要的成分为“缬草酸”与芳香性挥发油(约占5%)。一般说来缬草制剂对人体无副作用,服后也不会产生 “宿醉”等症状。缬草及其制剂已被收载于《美国药典》2000版,在美国或欧洲市场缬草均为进入前10位的畅销天然药物。据了解我国虽有缬草资源但与欧美国家使用的“欧缬草”非同种植物,故国内迄今尚无缬草制剂类安眠药。去年有关部门报道在湖北省巴东县发现了大面积的野生缬草资源,其品种与“欧缬草”相似,如能及早开发利用,既能填补国内缬草类天然安眠药物的空白,同时也可为当地农民增加收入。

  9.咔哇:咔哇是南太平洋岛屿上的一种植物——咔哇中提取的生理活性物质,其主要成分“咔哇内酯”是一种可以从根本上调节大脑情感中枢的纯天然物质,它直接作用于大脑中枢神经边缘系统,具有镇静、安眠、抗疲劳待方面的明显作用,调节人体中枢神经平衡,消除因环境的恶性刺激在大脑中形成的有害物质,有效解决紧张、焦虑、偏头痛、失眠等不良反应,达到解除疲劳增强精力和改善智力的作用。

  10.褪黑素(松果体素,Melatonin):褪黑素是人脑部深处像松果般大小的“松果体”分泌的一种胺类激素, 所以也有人叫它“松果体素”。松果体的活动有着明显的周期性变化,光照能抑制松果体激素的分泌,黑暗则刺激松果体激素的分泌。1959年科学家成功地从牛的松果体提取物中分离出一种像褪了色的蛙皮的物质,所以把它命名为褪黑素。

  夜间褪黑素水平的高低直接影响到睡眠的质量。随着年龄的增长,松果体萎缩直至钙化,造成生物钟的节律性减弱或消失,特别是35岁以后,体内自身分泌的褪黑素明显下降,平均每10年降低10-15%,导致睡眠紊乱以及一系列功能失调,而褪黑素水平降低、睡眠减少是人类脑衰老的重要标志之一。因此,从体外补充褪黑素,可使体内的褪黑素水平维持在年轻状态,调整和恢复昼夜节律,不仅能加深睡眠,提高睡眠质量,更重要的是改善整个身体的机能状态,提高生活质量,延缓衰老的进程。褪黑素是一种诱导自然睡眠的体内激素,其催眠作用机理可能与脑内γ-氨基丁酸递质含量而产生中枢性抑制有关。

  人工提纯或合成的褪黑素可通过口服、静注、喷鼻及口腔粘膜途径给药。口服1小时达峰值、半衰期30~50分钟,服用褪黑素后很快产生催眠及整合作用。

  褪黑素最理想的作用是治疗睡眠节律障碍,可用于:①时差反常;②倒班作用引起的睡眠障碍;③睡眠位相后移;④盲人睡眠障碍;⑤儿童脑损伤引起的睡眠障碍;⑥年龄相关的睡眠障碍;⑦抑郁性睡眠障碍;⑧其他如高血压患者使用心得安引起的睡眠障碍。

  褪黑素与其他安眠药的最大区别在于,褪黑素无成瘾性,尚未见明显毒副作用,但许多研究人员和观察家指出,有关褪黑素许多声称的功效并没有得到临床验证,他们只不过是从实验老鼠的身上做出了过分乐观的外推,但这些动物与人类有很多不同,尤其是在睡眠方面。

  另外,褪黑素也并非完全无毒副作用。一位研究人员表示,美国食品药物管理局把褪黑素当成食物补充品,所以不以药物列管,但市面上的褪黑素产品剂量太高,因此有的会造成低体温、释放过多泌乳激素导致不孕,还有降低男性性欲的副作用。1999年5月美国化学会出版的期刊《毒理学化学研究》刊登的研究报告提醒服用者:褪黑素在正常人体的含量非常低,如果藉由健康食品的摄取而吸收过多的褪黑素,反而会制造出伤害人体的“衍生自由基”,影响行为举止,造成意想不到的健康问题。在冰岛,褪黑素被认为是冬季忧郁症的祸首。据《美国旅游医学》报道,挪威的研究人员曾针对褪黑素消除时差的功效进行257人的实验,看看当他们由挪威旅行至纽约后,服用褪黑素和服用糖果有没有不同,结果令人失望,褪黑素的效果非常不明显。哈佛医学院查理士。加斯勒博士在文中指出:一个由美国国家卫生部下属的卫生研究院资助的研究表明,健康的老年人和年轻人体内产生同样水平的褪黑素,这个结论打破了传统观念。加斯勒说,老年人不应该相信那些督促他们在40岁以后服用褪黑素的广告。有些研究者认为,服用高剂量的褪黑素可能促进大脑血管收缩,增加中风的危险。

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