N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine, NAC）是细胞内还原性谷胱甘肽的前体。主要作为一种粘液溶解剂应用于临床上治疗呼吸系统疾病，迄今已30多年。NAC除具有粘液溶剂作用外，在还原性谷胱甘肽降低和氧化应激时以及帕金森氏病等方面也被研究和利用。由于NAC对肝脏的保护作用，其静脉和口服制剂广泛用于醋氨酚（对乙酰氨基酚）中毒所致的肝脏损害 [医学教育网整理发布]。近年来对各种原因所致肝功能衰竭的治疗作用也有报道。
一、NAC的化学性质和药代动力学
NAC是一种巯醇化合物，其化学式为C5H9NO3S，分子量为163.2。口服后吸收迅速,在小肠和肝脏细胞中的多方面通过代谢使其与蛋白质肽链结合形成多种代谢产物。只有少量完整的NAC到达血浆，随后到达组织。3%的NAC在口服给药后经粪便排泄，显示NAC几乎完全吸收和代谢。口服给药其高峰浓度不到1h即在血浆中出现。游离NAC在血浆中的半衰期约为2.15h。还原型NAC的口服生物利用度为4%～10%。口服给药后，大多数NAC被代谢为其他化合物。动物实验显示NAC应用后分解和氧化的NAC在肝门静脉血浆中出现，主要代谢产物半胱氨酸和无机亚硫酸盐到达肝脏。NAC转化为这些代谢产物可以解释NAC的大多数活性和保护作用。医学教育网
二、NAC的作用机制
口服NAC的大多数有益的效应是NAC具有减少细胞外胱氨酸转化为半胱氨酸的能力，以及作为巯基代谢的来源。NAC能刺激谷胱甘肽（GSH）合成，增强GSH-S-基转移酶的活性，促进解毒以及对氧自由基反应的直接作用。体内及体外的证据均提示NAC能提高细胞内GSH的生物合成。在细胞培养实验中，NAC从GSH生物合成的培养基中促进胱氨酸的摄取。在体内NAC能提高红细胞、肝细胞、肺脏细胞的细胞内GSH的水平以及补充实验性GSH贮存的耗损。大剂量使用醋氨酚可耗竭GSH水平和抑制GSH转移酶的活性，醋氨酚使用后1h应用NAC能防止这些效应。
NAC纠正胆道梗阻大鼠的GSH浓度导致对膜的流动性以及过氧化氢酶、线粒体超氧化物歧化酶、不同形式的GSH过氧化物酶的重要保护作用。这些效应提示NAC可能是一种保护胆道梗阻患者肝功能的有效药物。NAC在当GSH需要增加时显示出对GSH合成的支持。表明NAC在GSH缺少的状态下才能发挥促进GSH合成的作用。在实验条件下NAC还能提高单磷酸环鸟苷的浓度。Harrison等报道了NAC通过提高内源性血管扩张剂一氧化氮水平及增加可溶性鸟苷酸环化酶系统活性而在急性肝功能衰竭时表现出良好的血液动力学活性。Nagasaki等报道NAC能保护GSH缺失时的肝损伤，而且能维护缺血/再灌注损伤时肝脏的完整性。此作用不是作为GSH生物合成的底物而是作为直接的自由基清除剂而发挥的，且与其直接抑制库普弗细胞激活有关。有研究表明NAC可以阻断细胞凋亡的过程。其机制是NAC能清除参入凋亡信号转导的活性氧中间体；作为还原型GSH的前体提供抗细胞毒的作用；还可以干扰凋亡出现后下游的信号。
三、NAC在肝病中的应用
1. 醋氨酚过量：醋氨酚过量是一种普通的中毒形式，可引起肝、肾、心脏和中枢神经系统的损伤，呈剂量依赖，还可致死，特别是超过10g时。服用过量或对该药敏感者易致肝损害，常在服用后数小时内发生，主要由醋氨酚通过细胞色素P450系统后的毒性代谢产物如N-乙酰苯丙醌亚胺的氧化作用所致。这些代谢产物耗竭肝细胞内GSH的贮存而随即损伤肝脏。慢性饮酒和饥饿可加重GSH的缺失。活化的库普弗细胞及其分泌的毒性物质如细胞因子在肝损伤中扮演重要角色。这种肝损伤的特征是天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）的明显增高（>1000U/L）、凝血时间（PT）延长、肾功能衰竭和严重的酸中毒。NAC是醋氨酚过量的高效解毒药。
口服NAC是惟一被美国食品及药物管理局批准用于治疗醋氨酚中毒的药物，而其静脉制剂仅在美国以外的地区作为试验及临床应用。静脉制剂不良反应少，可避免口服制剂中所含的酒精、吐根糖浆、NAC本身或肝脏毒性可能导致的难治性呕吐，其益处在暴发性肝毒性患者的应用中得以证实。医学教育网
Smilkstein等分析了NAC作为一种解毒剂治疗醋氨酚中毒的2540例患者的作用，过量服用醋氨酚16h内开始使用NAC治疗无一例死亡。8h内使用，不论醋氨酚的最初浓度如何，NAC均可给予保护，若时间延误则疗效降低。NAC治疗的不良反应比较普遍，但严重者罕见。醋氨酚过量后使用NAC可引起过敏性反应，常见的不良反应是恶心、腹泻、皮肤反应和头痛。
2. 急性肝功能衰竭（非醋氨酚所致）：近年来的研究显示出NAC对非醋氨酚诱导的急性肝功能衰竭的良好疗效。急性肝功能衰竭时伴有GSH的缺失、脂质过氧化、微循环障碍及肝细胞凋亡。在实验条件下，NAC能通过促进一氧化氮和GSH的合成及抗脂质过氧化作用防治四氯化碳、硫代乙酰胺所致的大鼠肝衰竭；防止甲醇中毒时自由基对肝细胞的损伤；可促进靛氰绿的排泄及氧运输，提示其具有改善微循环的作用。 Sheiner等研究了NAC对12例因醋氨酚导致的暴发性肝炎和8例其他原因导致的急性肝功能衰竭患者血液动力学和氧转运方面的效果。测定用药前后30min的指标。结果在醋氨酚所致的肝功能衰竭患者中，NAC的输注使全身血管阻力下降，心脏指数升高，提高了平均氧输送量并伴有氧摄取率的提高。这些效果与其他原因导致的急性肝衰竭患者是相似的。Ben Ari等观察了NAC治疗7例非醋氨酚引起急性肝衰竭患者。3例最初为0～Ⅱ期肝性脑病未进一步发展，全部康复，其PT、血清因子Ⅴ、AST及ALT水平均明显改善；4例患者完全康复；2例作原位肝移植，其中1例死亡。NAC治疗可防止Ⅲ、Ⅳ期脑病的发生及改良血清凝血因子。表明NAC有益于有险恶预后患者的生存，无不良反应，提示NAC的治疗可以考虑用于所有的急性肝衰竭患者。何键军等通过随机对照试验观察了NAC治疗的88例慢性重型肝炎患者，发现NAC的治疗是安全而有效的。潘红英等观察了NAC 对65例重型病毒性肝炎患者的治疗作用，发现NAC对重型肝炎患者血清白细胞18、干扰素γ和一氧化氮水平表达有明显抑制作用，减轻了肝脏损伤。
Holt等对12例肝肾综合征患者给予NAC治疗，疗程5d，尽管肝功能或全身血液动力学没有变化，但是肌酐清除率从（24±3）ml/min改善为（43±4）ml/min，提示其具有减轻氧化剂损害的作用，对肾功能也有一定的改善。
3. NAC的毒性和不良反应：口服NAC的半致死剂量在小鼠是>888mg/kg，在大鼠超过6000mg/kg。在动物生育力的研究中，剂量加至250mg/kg没有不良影响，而且剂量高达2000mg/kg也未观察到致畸的影响。在这些类似的研究中也没有发现NAC对分娩、发育、泌乳等方面的不利效应。Boyer等报道NAC治疗1例妊娠3个月的毒伞蕈中毒的患者，表明NAC在妊娠时应用是安全的。然而，大多数有关其安全性的证据来源于醋氨酚过量。实验证据显示NAC在用于重金属中毒时可能增加畸胎的发病率。没有NAC应用与妊娠关系的研究，所以应慎用。静脉应用NAC引起过敏反应的极少，通常局限在皮肤。大剂量使用NAC，通常用于醋氨酚过量，能引起恶心、呕吐、胃小肠功能紊乱、皮疹、瘙痒、血管神经性水肿、支气管痉挛、心动过速、低血压或高血压，此不良反应较少见,且可以通过减慢输液速度和应用抗组胺药对抗。[医学教育网整理发布]
慢性肝病患者NAC的药代动力学会发生改变。一般而言，对这些个体在应用静脉制剂时应注意其血清浓度的增高以及从血流中清除NAC能力的降低。
四、结语
NAC经过许多有益的生理降解过程，形成了含巯基的代谢产物。这些代谢产物刺激GSH的合成，增强GSH-S-转移酶活性，促进解毒作用，直接消除自由基。NAC表现出支持GSH的合成主要在GSH需求增加时，如氧化应激或某个疾病过程。在氧化应激的特殊条件下，如长期吸烟和心脏疾病，以及GSH水平减低的临床表现，NAC显现为营养补充方案中非常有效的部分。这是当前处理醋氨酚中毒“金标准”的治疗方法。而且将要研究其对其他类型中毒的解毒特性。NAC还将被考虑用以增强重金属的排除。还应用于各种原因引起的肝功能衰竭以及多器官功能衰竭。随着NAC的诸多作用逐渐被发现，其临床应用将更为广泛。
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