神经保护剂在急性缺血性脑卒中治疗中的地位
上海第一人民医院 王少石 朱鑫濮 医学教育网
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当代社会中脑卒中的发病率和患病率呈上升趋势。您在对病人的处理时是不是常用以下几种方法呢？
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自 20 世纪以来，全球 178 项针对急性脑卒中对照的临床试验中仅有少数试验呈“阳性”结果。对于急性缺血性脑卒中治疗有效性的许多研究结果经 META 分析明确有效的有以下几种。
组织化卒中医疗模式 即“卒中单元”，对于卒中整体管理是有益的 ( OR 值为 0.71 ) 资料来源 :医 学 教 育网 。 卒中单元不是一种具体的治疗方法，它是采用多学科共同参与的针对卒中患者的整体管理的一种模式，在整个模式的启动和运作中具有明确的工作操作流程、临床治疗的实施计划、病情及预后的评估标准以及康复处理的时间、内容、方法和标准。
重组组织型纤溶酶原激活剂 ( rt - PA) 溶栓治疗 ( OR 值为 0.83 ) 1996 年 11 月美国 FDA 通过了对 rt - PA 的临床验证，并且批准在符合适应证的急性缺血性脑卒中发病后 3 h 内使用。在国内、外无数临床神经病学工作者的努力下，在国际范围内经过数千例临床病例的应用，世界范围内组织了 3 项具有影响的临床研究，积累了许多临床经验。 至今 rt - PA 仍然是惟一的一种被证明能够治疗缺血性脑卒中的药物。 今天，我们对 rt - PA 的临床前景更加充满信心。 在国外仍有 95% 的急性脑梗死患者由于治疗时间窗的问题得不到及时溶栓治疗，我国能够得到溶栓治疗的患者不到 1.0%，上海市卒中单元课题组调查结果显示：仅有 3.6% ～ 5.2% 的患者能够在 3 ～ 6 h 入院，并接受溶栓治疗 。
抗血小板 ( OR 值为 0.95 ) 和抗凝 ( OR 值为 0.99 ) 治疗在急性缺血性脑卒中的临床治疗中的地位主要局限在卒中的二级预防以及深静脉栓塞的预防和治疗中。
我们总是希望发现有疗效更好的治疗方法，神经保护剂正是一种很有希望的新的治疗方法。
除了上述相关治疗，在急性缺血性卒中发病后的治疗中，神经保护剂在理论上应该是值得信赖的措施。但令人困惑的是：全世界 114 项卒中试验 ( 涉及多达 49 种神经保护剂 ) 却极少有试验证实其有效性。也就是说，目前还没有一种神经保护剂被证明对于治疗急性缺血性脑卒中是有效和安全的，尽管早期动物实验的结果看起来大有前途 ，但临床缺乏足够的循证医学的依据。因此，神经保护剂仍局限于基础研究或临床试验，并不能广泛推广运用。目前，国内外的急性脑卒中治疗指南也均不推荐使用任何一种神经保护剂。 但是，急性缺血性脑卒中的基础理论研究的瀑布(级联) 学说 以及神经保护基础研究或临床试验中的体会为我们提供了信心。
1 神经保护剂应用的理论基础
从神经细胞发生缺血到死亡虽然是极为短暂的瞬间 ，但是却需要经历“漫长”的生化代谢的过程，这个“漫长”的过程为我们提供了可能并可以被干预的机会，力求达到延缓神经细胞死亡的范围、程度以及时间。
动物模型已经证实，急性缺血导致细胞能量代谢异常 ，并导致一系列缺血瀑布反应。在脑组织缺血后的极早期，局部神经元蛋白合成停止，膜离子转运停止，神经元发生去极化 ，钙离子内流导致兴奋性氨基酸 - 谷氨酸大量释放，由于后者加剧钙离子内流和神经元去极化而进一步加重细胞损害 ； 由于 NMDA /AMPA 受体、代谢性谷氨酸受体和电压依赖性钙通道的损伤，大量钙离子进入细胞内，激活蛋白酶、脂酶、各种激酶、核酸酶和一氧化氮 (NO) 合成酶，导致细胞自身稳定功能失调，细胞骨架、线粒体和细胞膜破坏 ；随后，自由基的形成和 NO 合成加剧了神经元的进一步损害 ；此外再灌注伴随的炎症反应，白细胞黏附和浸入、细胞因子作用等将进一步加强缺血后神经细胞的破坏作用 ，加剧微循环障碍。最后，由于激活细胞凋亡基因导致细胞程序性死亡，使缺血性半暗带区最终与坏死融合。
在动物试验中，已发现针对上述诸多环节的神经保护剂具有良好的脑保护作用。 目前认为神经保护药物主要通过以下途径发挥作用:阻止钙内流；调节兴奋性氨基酸的兴奋毒性 ；调节微血管炎症反应等。 目前评价最多的神经保护药物是电压和受体介导的钙通道拮抗剂和直接抑制氧自由基介导细胞损伤的抗氧化剂 ，保护缺血性脑组织的措施包括兴奋性氨基酸的突触前调节，使用钙通道拮抗剂，腺苷酸增强剂，多肽生长因子和阻断细胞凋亡的介质。
根据脑缺血的程度和时间的不同，脑细胞主要通过离子级联反应快速死亡 ( 坏死性细胞死亡 ) 或分子级联反应缓慢死亡 ( 凋亡性细胞死亡 ) 形式完成。
离子级联反应 ：脑缺血早期缺氧导致 ATP 耗竭，依赖能量的钠钾泵衰竭和兴奋性氨基酸过量释放，均导致大量Ca2 +向细胞内流动 ，进一步引起兴奋性氨基酸的过度释放，产生了连锁反应的始动环节。由于大量 Ca2 + 内流 ，激活了各种降解酶 ( 磷脂酶 C 和 A2 、蛋白激酶 C 、核酸内切酶等 )，使神经元的磷脂膜、细胞骨架蛋白、核酸等重要结构解体 ，导致细胞功能丧失。
分子级联反应 ：半暗带区中缺血较轻且持续时间较长的细胞死亡可能是凋亡性的 ，即神经元开始未遭到破坏，但随后缓慢走向死亡。细胞凋亡是细胞程序性死亡。在哺乳类中 bcl2 基因是抗凋亡的 ，bcl2 主要在线粒体的外膜上，核膜和内质网上也有表达，bcl2 作用于线粒体上阻止细胞色素 C 的释放和抑制 caspases3 激活。 caspases3 已被证实是哺乳类细胞凋亡的关键介质，最近的研究表明线粒体释放细胞色素 C 是半胱氨酸蛋白酶 ( caspases ) 激活的关键过程，caspases 激活导致凋亡。半暗带区中部分神经元在诱导因素的作用下通过膜和细胞内信号传导 ，启动调控细胞死亡的基因，最终使细胞按一定程度的 __ 控制自我破坏和死亡。有研究认为 bcl2 与 BAX 的比例决定凋亡细胞的存亡结局，当 BAX - BAX 同源二聚体超过 80% 时，细胞凋亡 ；反之 bcl2 - BAX 异源二聚体占多数时，细胞存活。
2 神经保护剂
(1) 兴奋性氨基酸拮抗剂 ( NMDA 受体拮抗剂，非竞争性、竞争性 ) ；非 NMDA 受体拮抗剂 ；谷氨酸释放抑制剂 ；谷氨酸转运蛋白调节剂。
(2) 作用于其他神经递质 GABA 受体激动剂 ；血清素 A1 受体激动剂。
(3) 内源性保护剂，腺苷受体激动剂
(4) 慢 Ca2 +通道拮抗剂
(5) 抗氧化剂、自由基清除剂
(6) 作用于 NO 系统
(7) 神经生长因子及营养因子
(8) 抗炎症治疗
(9) 低温治疗
(10) 联合治疗 ( 鸡尾酒治疗 )
3 常用神经保护剂临床试验现状
3.1 慢 Ca2 +通道拮抗剂 ( 尼莫地平 ) 90 年代的 3 719 例 ( 来自 9 个对照试验 ) 患者中，120 mg 尼莫地平治疗组与安慰剂组的疗效间无差异。 Mohr ( 1994 年 ) ：在起病 12 h 内治疗的患者中，可使不利后果的患者比例减少 38%，13 ～ 24 h 内治疗者，无论是性别、年龄 ( 65 岁上下之分 ) 、危险因素 ( 心脏病、高血压和糖尿病 ) 及各种程度的神经功能缺失均无差异。 VENUS ( the Very Early Nimodip ine Use in Stroke，1996) ：随机双盲安慰剂对照试验研究 ，1 500 例患者起病 6 h 内，应用尼莫通 30 mg/d，4 次 / d，共 10 d ；3 个月的不良后果 ( 死亡和 Rankin 评分 4 ～ 5 分 ) ：治疗组 ( n = 218 ) 为 33%，对照组 ( n = 216 ) 为 29% 。 表明早期口服尼莫地平对脑卒中患者无显著疗效。
3.2 兴奋性氨基酸拮抗剂 欧洲 389 例和美国 87 例临床试验，应用于起病后 6 h 的脑卒中患者，1.50 mg/kg，察 3 个月，治疗组的病死率为 24% 、对照组为 19%，脑部损害致死 ：治疗组为 13% 、对照组为 5% ( P = 0 。 003 )，Barthel 指数 ：治疗组 47% 、对照组 49%，两者之间无统计学差异 。
3.3 神经节苷脂治疗试验 SASS 研究 ( Sygen Acute StrokeStudy，1994，北美 13 个临床中心 )，287 例在 48 h 内的急性前循环缺血性脑卒中患者，应用 GM1 100 mg/d 肌肉注射和安慰剂 28 d，统计分析提示治疗组和安慰剂组之间无显著差异。 EST 试验 ( Early Stroke Trial，1994，欧洲 16 个临床中心 )，在急性起病的单侧运动缺失 5 h 内的缺血性脑卒中患者中，首剂 200 mg 静脉注射、 12 h 后 100 mg 静脉注射，前 10 d，100 mg/d 静脉注射，11 ～ 21 d，100 mg/d 肌肉注射，提示病死率两组相近似。 GM1 治疗组加拿大神经功能评分改变明显，有临界的统计学意义 ( P = 0 。 06 )，在治疗组中 4 h 内用药的患者亚组分析，加拿大神经功能评分改变有显著统计学意义 ( P =0 。 016 ) 。 几乎所有的神经保护剂都有一个共同的结果，那就是动物实验有效，但临床无效。出现神经保护剂临床治疗和理论的严重脱节 ，主要原因是 ：(1) 动物研究和临床人体的巨大差异 ；(2) 脑卒中患者间的差异 ；(3) 可加剧缺血性脑损伤的躯体因素 ( 血压下降、低氧血症、高血糖和体温上升等 ) ；(4) 神经保护剂的治疗剂量及不良反应 ；( 5) 治疗时间窗 ；(6) 神经保护剂的作用模式与缺血性脑损伤机制不相符，由于缺血机制的复杂性，一种药物的单 一作用模式不可能充分保护其他缺血性脑损伤机制 ：如凋亡、胶质细胞、炎症及细胞内机制 ；( 7) 神经保护剂治疗缺血性脑卒中的时间、疗程不恰当。
目前经临床试验证明有效的神经保护药物有哪些？
表：神经保护药物的临床试验结果
道路曲折，但神经保护剂的联合应用已初见端倪。
4 神经保护剂治疗研究的展望
寻找新的神经保护剂要求实验研究和临床研究设计必须遵循统一的规范。针对缺血性损伤的级联反应机制 ，早期、多途径 ( 鸡尾酒 ) 治疗可能是神经保护治疗的一个合理方向。 动物实验表明联合使用兴奋性氨基酸拮抗剂和自由基清除剂比各自单用更为有效。 随着溶栓治疗的增加，序贯使用兴奋性氨基酸拮抗剂、钙离子拮抗剂、抗炎细胞因子、低温和自由基清除剂可能会有更好的作用 ，神经保护剂的应用延长了溶栓治疗的时间窗，溶栓则增加了神经保护剂进入靶部位的机会。联合应用神经保护剂的另一个好处是可以协同神经保护作用 ，减少用药剂量而降低不良反应的发生率。 rt - PA 通过 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体的相互作用增加缺血细胞 Ca2 + 内流，使 MMP9 水平上调，增加细胞间基质中酶的降解，容易造成出血以及预后不佳。如果能够找到预防这些不良因素的药物必将增加 rt -PA 的有益性。 rt - PA 联合的方式也正在研究中，包括人体血清蛋白、硫酸镁、低温和氧气。在动物卒中模型发生 2 h 后静脉应用人体蛋白能减少梗死的大小，改善预后。但是，人体蛋白在人类卒中患者中的作用仍在评估中。 rt - PA 溶栓治疗配合依达拉奉应用的可能益处正在我国部分城市联合启动，这项研究的结果也将揭示自由基清除剂在急性溶栓患者中所具有的意义。
5 神经保护剂在临床研究中的建议
虽然目前的神经保护剂临床试验结果令人失望 ，但这并不排除神经保护剂未来的可能方向。在未来的临床试验中，必须注意改善Ⅱ期试验的设计，以便为Ⅲ期试验摸索出更为恰当的治疗方法。注重严格控制恰当的卒中患者入组研究也将是增加试验成功的关键问题 ；比如将栓塞患者、腔隙性梗死患者、分水岭梗死患者、皮质梗死患者或皮质下白质损害患者加以区分，对不同的患者群进行分层观察非常重要。设计更为严密的试验可能会证明神经保护剂的临床作用。
美国卒中治疗开发圆桌会议 ( STAIR )，1999 ～ 2003 年分别提出许多关于研究神经保护剂的建议，包括临床应用神经保护剂和促进神经功能恢复药物研究标准化的建议 ( Stroke，1999，30：2752 ) ；急性卒中治疗临床试验评估建议 ( Ⅰ～Ⅲ期临床试验 ) ( Stroke，2001，32：1598 ) ；有关延长神经保护剂和其他治疗时间窗的临床建议 ( Stroke，2003，34：1539 ) 。这些建议的惟一宗旨是为了在国际范围内规范神经保护剂的研究。
STAIR 推荐在开展神经保护实验时必须遵循以下原则 ：(1) 有剂量 - 疗效关系；(2) 必须随机化；( 3) 必须盲法分析结果 ；(4) 注意治疗窗统一 ；(5) 要充分注意实验动物的生理指标的控制 ；( 6) 除观察梗死体积外，一定还要观察动物的功能指标 ； (7) 有急性期指标的评估 ；( 8) 有慢性期指标的评估。
对新的神经保护剂的临床研究规范要求：
（1） 至少一种种属动物，在合适血清浓度下有合适的剂量反应曲线 ，包括最大耐受剂量和最小有效剂量 ；
（2） 脑卒中发作后给药，在治疗时间窗内有效。
（3） 在随机双盲研究中使用合适的生理监测指标，有效作用需要在 2 个或 2 个以上的实验室重复，其中至少一个实验室与资助厂家无关。
（4） 在急性和慢性缺血动物研究中，疗效判定应该包括梗死面积和功能测定。
（5） 开始在小型动物进行试验，使用持续闭塞模型。在特殊机制药物研究中，才使用再灌注模型。作为一类药物在临床前研究中应该考虑大型动物研究。
（6） 资料应该发表或被高级别的综述引用。
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