口腔黏膜疱疹主要由单纯疱疹病毒引起，单纯疱疹病毒分为单纯疱疹病毒1型（HSV - 1）和单纯疱疹病毒2型（HSV - 2），其中引发口腔黏膜疱疹以HSV - 1更为常见。

HSV - 1具有嗜神经性和嗜上皮性的特点。当人体初次感染该病毒后，病毒会在侵入的上皮细胞内大量复制，导致细胞溶解、破坏，进而形成水疱，这就是原发性疱疹性口炎的发病机制。原发性感染多发生于婴幼儿，通常是通过直接接触感染源，如与携带病毒的患者亲吻、共用餐具等方式感染。患者会出现发热、头痛、疲乏不适、肌肉疼痛、淋巴结肿大等全身症状，口腔黏膜会出现成簇小水疱，水疱壁薄、透明，易破溃形成浅表溃疡。

在原发性感染消退后，病毒并不会被彻底清除，而是会潜伏在三叉神经节或周围神经内。当机体受到一些诱发因素影响，如发热、感冒、紫外线照射、月经、情绪紧张、劳累、局部机械刺激等，机体的免疫功能会下降，潜伏的病毒会被激活，沿神经轴索下行至感觉神经末梢，在其所支配的口腔黏膜区域内复制，再次引起疱疹复发，即复发性疱疹性口炎。

虽然HSV - 2主要引起生殖器疱疹，但也有少数情况下可能会导致口腔黏膜感染。此外，水痘 - 带状疱疹病毒在特定情况下也可能引发口腔黏膜疱疹，不过这种情况相对较少。水痘 - 带状疱疹病毒初次感染表现为水痘，当病毒潜伏在体内再次激活时，会引发带状疱疹，若累及口腔黏膜，也会出现疱疹样病损。