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乳移平抗乳腺癌术后复发转移的临床研究

2007-08-20 14:18 医学教育网
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  【摘要】  观察乳宁Ⅱ号全方中五味散结解毒中药组成的“乳移平”的抗乳腺癌术后复发转移的临床疗效。方法:将符合纳入标准的80例乳腺癌术后患者随机分为乳移平组和乳宁Ⅱ号组,在放化疗和内分泌治疗的基础上,分别服用乳移平和乳宁Ⅱ号,连续服药6个月为1个疗程,共4个疗程。结果:乳移平组转移2例,脱落3例,复发转移率为5.41%;乳宁Ⅱ号组转移3例,脱落2例,复发转移率为7.89%.两组2年的肿瘤复发转移率和无病生存期的差异无统计学意义( P >0.05)。结论:“乳移平”2年抗乳腺癌术后复发转移的临床疗效与乳宁Ⅱ号相近,是全方中发挥抗复发转移作用的主要成分,这一结果为乳腺癌术后复发转移“余毒旁窜”核心病机理论和“散结解毒”治则在抗复发转移治疗中的应用提供了临床佐证。

  【关键词】  乳腺癌; 复发; 转移; 中医

  乳腺癌已居女性恶性肿瘤的首位[1]。乳腺癌的中医药治疗历史悠久,在抗复发转移方面积累了丰富的经验,上海中医药大学龙华医院乳腺科陆德铭和刘胜教授在长期临床实践的基础上总结出抗乳腺癌术后复发转移的有效方剂乳宁Ⅱ号,并经临床试验和动物实验验证有效,前期的拆方研究发现全方中散结解毒中药是其发挥抑瘤抗转移作用的主要成分[2~4]。 本研究以全方中的五味散结解毒中药组成“乳移平”,观察其抗乳腺癌术后复发转移的临床疗效。

  1 资料与方法

  1.1 病例选择

  1.1.1 病例来源 2002年4月至2004年5月在上海中医药大学龙华医院乳腺科门诊就诊的乳腺癌术后患者,门诊病例严格控制可变因素。

  1.1.2 纳入标准 (1)符合乳腺癌诊断标准[5],并经病理细胞学诊断证实;(2)符合1988年国际抗癌联盟TNM分类及分期0期~Ⅲ期;(3)年龄≥ 18岁 ,并且≤75岁的女性;(4)乳腺癌术后6个月以内的初诊患者;(5)心、肝、肾和造血功能基本正常者;(6)愿意接受治疗、观察和各项检查;(7)自愿参加临床研究,并签署知情同意书,依从性好,可随访。

  1.1.3 排除标准 (1)无明确病理诊断者;(2)合并心、肝、肾和造血系统等严重疾病者;(3)妊娠或哺乳期妇女,精神障碍者;(4)对本试验所采用药物过敏者;(5)正在参加其他药物试验者。

  1.1.4 一般资料 共收入符合纳入标准和无排除标准的乳腺癌术后患者80例;年龄在40~75岁之间;Ⅰ期41例,Ⅱ期29例,Ⅲ期10例;T1者51例,T2者 28例 ,T3者1例;腋窝淋巴结发生转移者 24例, 未发生转移者56例;雌激素受体(estrogen receptors, ER)阴性者38例,阳性者42例;孕激素受体(progesterone receptor, PR)阳性者36例,阴性者44例;人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-type 2, HER-2)阳性者 34例 ,阴性者46例。以随机数字表产生随机号,以序列编码的、密封的和不透光的信封法完成随机隐藏,将上述患者随机分为乳移平组和乳宁Ⅱ号组。

  1.2 研究方法

  1.2.1 试验分组 将符合纳入标准的80例乳腺癌术后患者随机分为乳移平组和乳宁Ⅱ号组,每组 40例 .乳移平组:西医基础治疗加用乳移平方加减,乳移平全方由莪术12 g、生薏苡仁12 g、山慈菇12 g、露蜂房12 g和八月札9 g共5味中药组成;乳宁Ⅱ号组:西医基础治疗加用乳宁Ⅱ号方加减,乳宁Ⅱ号全方由生黄芪30 g、太子参30 g、天冬12 g、枸杞子12 g、 当归12 g、淫羊藿12 g、鹿角片12 g、莪术 12 g 、生薏苡仁12 g、山慈菇12 g、露蜂房12 g和八月札9 g共 12味 中药组成。随证加减:患肢水肿加王不留行 12 g 和三棱12 g,对侧乳腺小叶增生加海藻30 g和桃仁12 g,失眠加酸枣仁12 g和夜交藤30 g.

  1.2.2 服药方法及疗程 两治疗组中药均由上海中医药大学龙华医院门诊部中药房统一提供, 1剂/d, 常规煎煮400 ml,分早晚两次口服。连续服药 6个 月为1个疗程,连续治疗4个疗程。

  1.2.3 随访 设立随访门诊,对未及时就诊者作家庭随访,每3个月随访1次,共随访2年。

  1.3 疗效判定标准 肿瘤复发转移率(%)=(该组2年治疗期间发生复发转移的病例数/该组所有接受治疗的病例数)×100.无病生存期=患者2年治疗期间自接受治疗开始至发生复发转移的时间。如未发生复发转移,则无病生存期为24个月。

  1.4 统计学方法 两组病例基本情况和复发转移率的比较采用SPSS 12.0 for Windows软件进行完全随机设计的两样本率的比较;无病生存期的比较采用Cox回归模型进行分析; P <0.05视为有统计学意义。

  2 结果

  2.1 一般资料 治疗前两组基本资料,包括年龄、病理、淋巴结转移情况、化疗方案、ER、PR和 HER-2 等差异均无统计学意义( P >0.05),两组基本资料具有可比性。随访2年,5例患者经穿刺病理学、X线摄片、CT或MRI等1项以上检查证实发生了锁骨上淋巴结、肺、骨或肝转移,其中乳移平组2例,乳宁Ⅱ号组3例。脱落5例,其中乳移平组3例,乳宁Ⅱ号组2例。脱落原因:2例患者因在外地无法继续治疗而失访,3例患者改服其他中药,无剔除病例,70例患者病情稳定。

  2.2 乳移平组与乳宁Ⅱ号组2年肿瘤复发转移率 采用完全随机设计的两样本率的比较,因为1≤ T<5, 故采用连续性校正χ 2检验, P =1.000,结果提示治疗2年后,乳移平组复发转移2例,无复发转移35例,转移率为5.41%;乳宁Ⅱ号组复发转移3例,无复发转移35例,转移率为7.89%.乳移平组和乳宁Ⅱ号组相比,差异无统计学意义( P >0.05)。

  2.3 乳移平组与乳宁Ⅱ号组无病生存期 以乳腺癌术后复发转移为失效事件,以患者病理、肿瘤大小、腋窝淋巴结转移情况、ER、PR和中药治疗组为协变量,以基于偏最大似然估计的向前逐步回归法作为变量进入Cox回归方程的方法,应用Survival-Cox Regression进行生存分析。结果显示乳移平和乳宁Ⅱ号两者之间对患者无病生存期影响的差异无统计学意义( P =0.867)。见图1.

  图1 无病生存期的比较(略)

  Figure 1 Comparison of disease-free survival time

  3 讨论

  乳腺癌术后复发转移尤其是内脏转移是导致最终治疗失败甚至死亡的主要原因。陆德铭教授认为乳腺癌术后患者总的病机不外虚实两端,而正虚多以“气阴两虚,冲任失调”为主,毒盛多以“余毒未清”为主,临证多以益气养阴、调摄冲任、散结解毒为治疗大法,以乳宁Ⅱ号方为代表方,效果颇好[6]。临床研究结果显示乳宁Ⅱ号治疗2年的乳腺癌术后患者复发转移率显著低于单纯西医对照组,尤其有助于控制复发转移高危人群的复发转移率[2]。血清药理学研究发现乳宁Ⅱ号大剂量组含药血清对体外培养的MDA-MB-435细胞的杀伤作用与环磷酰胺相似( P >0.05);体内实验发现乳宁Ⅱ号大剂量组抑瘤率为53.64%,肺转移抑制率为27%,与环磷酰胺组相似( P >0.05)[3]。临床试验和动物实验均证实该方具有明显的抗复发转移作用。关于乳腺癌术后复发转移的关键病机是以正虚无力制约癌毒为主,还是以毒盛耗伤正气为主,各家一直持有不同的看法。陆德铭和刘胜教授认为,影响乳腺癌转移的因素很多,其中最基本的因素当是残存之癌毒,即“余毒”,正如《瘟疫论》中所说的“若无故自发者,以伏邪未尽”。“余毒”与人体正气相争,正不胜邪,癌毒则易复发走窜。旁窜之癌毒使脏腑经络俱损,气血离经留而为瘀,津液代谢失常,水湿停聚凝练而为痰,痰毒瘀结又进一步促进了转移的发展,并进一步耗伤脏腑经络气血,形成了恶性循环。在乳腺癌术后抗转移治疗过程中,如果不顾“余毒未清”这一转移关键病机,一味强调“扶正”,其效果并不理想。因此,我们从乳宁Ⅱ号全方中筛选出五味具有散结解毒功效的中药组成“乳移平”,以该方为研究对象,验证乳腺癌术后复发转移“余毒旁窜”为核心病机理论假说的正确性,为其提供临床和实验证据。前期的动物实验结果显示,乳移平具有较好的抑制乳腺癌肺转移的作用,优于益气养阴法及调摄冲任 法[4],在此基础上,我们对乳移平抗乳腺癌术后复发转移的临床效果进行了观察,结果显示乳移平治疗两年的肿瘤复发转移率和无病生存期与乳宁Ⅱ号相比,差异均无统计学意义,说明乳移平具有与乳宁Ⅱ号相近的抗乳腺癌术后复发转移的作用,是全方中发挥抗复发转移作用的主要成分。临床试验结果为乳腺癌术后复发转移“余毒旁窜”核心病机和“散结解毒”治则在抗复发转移治疗中的应用提供了临床佐证,对临床辨证治疗乳腺癌具有一定的指导意义。

  【参考文献】

  1 Shanghai Municipal Center for Disease Control and Prevention. Malignant tumor incidence in urban area of Shanghai in 2002. Zhong Liu. 2006; 26(5): 496. Chinese.上海市疾病预防控制中心。 2002年上海市市区恶性肿瘤发病率。 肿瘤。 2006; 26(5): 496.

  2 Cheng QJ, Situ HL, Zhou QZ, et al. Clinical observation on preventing short-term recidivation and metastasis of breast cancer by Runing Ⅱ。 Xian Dai Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2002; 11(16): 1546-1548. Chinese.陈前军, 司徒红林, 周劬志, 等。 乳宁Ⅱ号抗乳腺癌短期复发转移的临床研究。 现代中西医结合杂志。 2002; 11(16): 1546-1548.

  3 Que HF, Gao SP, Chen HF, et al. Effect of “Runing Ⅱ” on the tumor growth and metastasis of human breast cancer cell line MDA-MB-435 in vivo and vitro. Zhongguo Zhong Yi Ji Chu Yi Xue Za Zhi. 2002; 8(7): 32-34. Chinese with abstract in English.阙华发, 高尚璞, 陈红风, 等。 乳宁Ⅱ号对人乳腺癌MDA-MB-435细胞株生长转移的影响。 中国中医基础医学杂志。 2002; 8(7): 32-34.

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  6 Wu XQ, Que HF, He CM. 37 cases of remote metastasis of mammary carcinoma treated by Prof. Lu De-ming. Shanghai Zhong Yi Yao Da Xue Xue Bao. 2000; 14(1): 24-26. Chinese with abstract in English.吴雪卿, 阙华发, 何春梅。 陆德铭教授治疗乳腺癌远处转移37例。 上海中医药大学学报。 2000; 14(1): 24-26.

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