手术治疗

分离型脑起搏器——经颅电磁刺激术（TMES）由内电极、外电极、导线和脉冲发生仪四部分组成。

一、内电极（磁场电极）内电极由极强的磁性材料组成，通过头皮微创切口在颅骨上打磨一个空间植入其内，直径6-11mm，高度（h）根据颅骨厚度不同一般3-7mm不等，数量（M）根据头颅面积计算一般植入5-12个不等。 内电极有两个功能

1、导电 正常人体颅骨皮质含钙量高电阻值大，外加电流很难导入颅内，植入内电极之后皮质去除电阻减少，外加电流容易通过。

2、实现经颅磁刺激 内电极磁场强度约为1000-4000GS，这样多个磁场内电极的合理分布，使整个头颅的任何部位都充满磁场，全面实现经颅磁刺激。

二、外电极 外电极不在体内，需要治疗时固定在头皮上，头皮本身就是导体，这样外电极通过头皮与内电极相连，把脉冲发生仪发出的脉冲电通过导线→外电极→头皮→内电极→颅内，实现经颅电刺激。

三、导线 导线一端联接脉冲发生仪输出端，一端连接外电极。

四、脉冲发生仪 脉冲发生仪能发放一定强度和频率的脉冲电，强度和频率根据其病情需要可调。

为什么称之为经颅电磁刺激术（TMES）呢？它是相对于DBS而言的。DBS由内电极、导线和脉冲发生仪三部分组成。这三部分是连在一起不能分离的，都需要植入体内。脉冲发生仪植入胸大肌内，导线沿皮下上行，在颅骨上开个洞，导线进入颅内，导线末端的一对内电极固定在特定部位，实现局部电刺激。这是一个大胆而创新的构思和设计，当然也存在不足，第一安装手术难度大，要开颅，副作用和风险大；第二植入体内的材料要求高，价格昂贵；第三植入体内的脉冲发生仪电能耗尽，每隔2-3年要更换一次，增加风险和医疗费用；第四只能实现局部单纯刺激。而TMES内电极和导线、脉冲发生仪是分离的，安装手术简单，仅微创手术将内电极植入颅骨即可，不开颅、风险小，脉冲发生仪在体外充电，方便安全医疗费用仅为DBS的十分之一。更重要的是TMES实现了经颅磁和电双重刺激，所以临床效果更好，治疗的病种更加广泛。

药物治疗

1.PD早期治疗PD早期黑质-纹状体系统存留的DA神经元可代偿地增加DA合成推荐采用理疗（按摩水疗）和体育疗法（关节活动、步行、平衡及语言锻炼面部表情肌操练）等健康搜索，争取患者家属配合，鼓励患者多主动运动健康搜索，尽量推迟药物治疗时间。若疾病影响患者日常生活和工作健康搜索需药物治疗。

2.药物治疗PD目前仍以药物治疗为主，恢复纹状体DA与Ach递质系统平衡劢应用抗胆碱能和改善DA递质功能药物，改善症状火罐网不能阻止病情发展劢

用药原则：①从小剂量开始健康搜索，缓慢递增，尽量用较小剂量取得满意疗效；②治疗方案个体化，根据患者年龄、症状类型和程度就业情况、药物价格和经济承受能力等选择药物；③不应盲目加用药物，不宜突然停药，需终生服用；④PD药物治疗复杂劢，近年来推出劢的辅助药物DR激动药、MAO-B抑制剂、儿茶酚-氧位-甲基转移酶等健康搜索，与复方多巴合用可增强疗效减轻症状波动降低复方多巴剂量，单独使用疗效不理想，应权衡利弊，适当选择联合用药劢。

（1）抗胆碱能药健康搜索：对震颤和强直有效，对运动迟缓疗效较差适于震颤明显年龄较轻患者。常用安坦1～2mg口服，3次/d；开马君2.5mg口服，3次/d，逐渐增至20～30mg/d其他如苯甲托品环戊丙醇安克痉等，作用与安坦相似副作用包括口干、视物模糊、便秘和排尿困难健康搜索严重者有幻觉妄想。青光眼及前列腺肥大患者禁用健康搜索可影响记忆功能，老年患者慎用劢。

（2）金刚烷胺（amantadine）健康搜索：促进DA在神经末梢释放健康搜索，阻止再摄取并有抗胆碱能作用，劢是谷氨酸拮抗药劢可能有神经保护作用，可轻度改善少动、强直和震颤等火罐网早期可单独或与安坦合用。起始剂量50mg，2～3次/d1周后增至100mg次/d一般健康搜索不超过300mg/d老年人健康搜索不超过200mg/d药效可维持数月至1年副作用较少如不安、意识模糊、下肢网状青斑、踝部水肿和心律失常等健康搜索，肾功能火罐网不全、癫痫严重胃溃疡和肝病患者慎用健康搜索哺乳期妇女禁用劢。

（（5）单胺氧化酶抑制剂：抑制神经元内DA分解增加脑内DA含量健康搜索合用复方左旋多巴有协同作用火罐网减少左旋多巴约1/4用量劢，延缓开关现象，有神经保护作用劢常用思吉宁即丙炔苯丙胺，宜早、午服用傍晚服用可引起失眠。副作用有口干胃纳少和体位性低血压等，胃溃疡患者慎用劢。亦系MAO-B抑制剂劢目前临床应用报道不多劢

（7）兴奋性氨基酸（EAA）受体拮抗药及释放抑制剂：EAA可损害黑质细胞，抑制剂有神经保护作用，可增强L-dopa作用劢。但目前尚无临床有效治疗的报道

（8）铁螯合剂：PD患者黑质Fe2+浓度明显增加，铁蛋白含量显着减少。给予铁螯合剂可降低Fe2+浓度，减少氧化反应火罐网。目前常用21-氨基类固醇可通过血脑屏障与Fe2+结合健康搜索，抑制脂质过氧化，对黑质细胞有保护效应。

（9）神经营养因子对神经元发育分化及存活起重要作用健康搜索，选择性作用于DA能神经元的神经营养因子有助于PD防治。神经营养因子包括酸性及碱性成纤维细胞生长因子皮生长因子睫状神经营养因子（CNTF）、脑源性神经营养因子（BDNF）胶质细胞源性神经营养因子中脑DA能神经元特异性强

（10）中药或针灸对PD治疗有一定的辅佐作用劢，需与西药合用劢，单用疗效健康搜索不理想。

5.康复治疗对患者进行语言、进食行走及各种日常生活训练和指导，对改善生活质量十分重要。晚期卧床者应加强护理减少并发症发生火罐网。康复包括语音语调训练，面肌锻炼，手部四肢及躯干锻炼松弛呼吸肌锻炼步态及平衡锻炼姿势恢复锻炼等。

表达载体的选择

1．病毒载体 是将病毒基因组中某一处切除，由外源性基因代替，将外源基因导入神经系统内。常用的病毒载体有：

⑴ 逆转录病毒载体 为单链RNA病毒，除人类免疫缺陷病毒外均可整合到宿主细胞的染色体上。由于神经元为有丝分裂后期细胞，RV转染神经元受到限制。 ⑵ 单纯疱疹病毒载体 为DNA病毒。HSV能感染包括神经元在内的多种细胞，为神经疾病基因治疗的有效载体。但有潜在的神经毒性，转基因表达不稳定及滴度不高等缺点，也有一定的危险性和较高的致瘤性。⑶ 腺病毒载体 Ad可用于静息期及分裂期细胞，高表达，转染率高，无原癌基因活性，神经毒性低等优点。缺点为：表达短暂，有致病性，可引起宿主免疫反应，有产生插入性突变的危险。 ⑷ 腺相关病毒载体 安全性好，所有病毒致病基因去除，能转染非分裂期细胞，表达稳定，是目前基因治疗PD中应用最多的病毒载体。但可插入的DNA片段小，有产生插入性突变的危险，对基因组的情况可控性差。

2．非病毒载体 阳离子脂质体由表面带正电荷的双层脂质分子组成，能与带负电荷的DNA、RNA等多种阴离子物质结合成复合体，可以通过细胞膜把目的基因移入细胞内，使目的基因表达。提高了转染率，又可以选择多种目的基因联合表达，既能加强对目的基因表达的调控，也避免了免疫反应和细胞毒性。

三 目的基因导入法将外源目的基因高效导入靶细胞是基因治疗的重要步骤。真核细胞一般都能自动吸纳进外源DNA，但须借助各种方法提高导入效率。把外源基因导入靶细胞的方法有两大类：①理化方法：如DNA－磷酸钙共沉淀法、DEAE葡聚糖介导法、电穿孔法、脂质体介导法、显微注射及颗粒轰击法等；②生物学方法：主要是利用载有外源基因的复制缺陷病毒感染靶细胞。

<四> 基因转移的途径

基因转移有体内和体外两种途径。

1．即直接将携带目的基因的载体注入到靶点，通过与周围组织的粘附、吞饮、渗透进入细胞内，并与周围组织的染色体整合或独自表达，表达产物的释放起到生物药物泵的作用而发挥治疗作用。HSV、Ad或AAV作为载体转染细胞，不需要靶细胞处于分裂相，适合于in vivo途径。

2． 先通过载体把目的基因转入培养的靶细胞内，在体外进行筛选、鉴定，再扩增，后将基因修饰细胞植入靶位。

选择转移途径时，首先要考虑其有效性、安全性。途径方法简便、直接，但下列因素限制了它的应用：①转染效率低，易受体内溶酶体中核酸酶降解；②靶向性差，表达效率低；③载体尚不理想；??向性和转染率亟待解决。Ex vivo途径的优势：①在体外通过基因修饰，可获得高表达的“DA能细胞”。②可将有协同作用的基因联合导入细胞。其主要问题是：①操作繁琐，可能会渗入对自体不利的因子；②难选择理想的靶细胞；③植入的靶细胞本身对周围脑组织有侵袭作用，有形成肿瘤的危险。

五 靶细胞的选择采用ex vivo途径时，靶细胞的选择非常重要。当前用于基因治疗的靶细胞主要有①成肌细胞。②星形细胞：控制外源性基因插入位点保持内源基因的稳定性，星形细胞将可成为一种良好的靶细胞。③胚胎中脑细胞：用重组胚胎中脑细胞移植入纹状体内也可以提高胚胎移植的存活，解决胚胎移植需要量的问题，经扩增后移植，可提高脑内DA水平，代偿部分神经元的功能，起到治疗作用。④骨髓移植基质细胞：把人的骨髓基质细胞移植入纹状体内，可以避免免疫排斥反应，途径方便、可靠，是一种新尝试。

六 靶点的选择

靶点因选用的目的基因不同而不同。①以TH等作为目的基因时，一般选择纹状体为靶点（纹状体是DA的作用靶部位）。采用in vivo途径时，也可选择黑质（黑质是DA能神经元的胞体所在点），其合成的DA经黑质－纹状体通路到达纹状体而发挥作用。②神经营养因子作为目的基因，则对靶点的要求不十分重要。因为它在脑内许多部位均可发挥作用。