伤寒的主要病理特点是全身网状内皮系统中大单核细胞（巨噬细胞）的增生性反应，以肠道为最显著。病程第7～10天，肠道淋巴组织增生肿胀呈钮扣样突起，尤以回肠末段的集合淋巴结和孤立淋巴结最为显著，少数病例的结肠起始段亦有同样变化。肠系膜淋巴结也显著增生与肿大。其他部位的淋巴结，脾脏，骨髓，肝窦星形细胞亦呈增生。继而肠道淋巴组织的病变加剧，使局部发生营养障碍而出现坏死，形成黄色结痂。病程第3周，结痂脱落形成溃疡，若波及病变部血管可引起出血，若侵入肌层与浆膜层可引起肠穿孔。因回肠末段的淋巴结较大且多，病变最严重，故穿孔多见于此部位。溃疡常呈椭圆形或圆形，沿肠纵轴排列，周围肠粘膜充血。病程第4～5周，溃疡愈合，不留疤痕，也不引起肠道狭窄。肠道病变不一定与临床症状的严重程度成正比，伴有严重毒血症者，尤其是婴儿，其肠道病变可能不明显，反之，毒血症状轻微或缺如的病人却可突然发生肠出血与肠穿孔。

镜下检查，上述病变的显著特征是炎症细胞的浸润以巨噬细胞为主而无中性粒细胞，此种巨噬细胞可大量见于小肠溃疡的底部及周围，具有强大的吞噬能力，胞质内含被吞噬的淋巴细胞，红细胞，伤寒杆菌及坏死组织碎屑，是伤寒的相对特征性病变，故又称“伤寒细胞”医|学教育网搜集整理。若伤寒细胞聚集成团，则称为伤寒肉芽肿或伤寒小结。

其他脏器中，脾和肝的病变最为显著。脾肿大，常重达500g以上，有充血，网状内皮细胞增生及伤寒肉芽肿形成。肝的最常见病变是肝细胞局灶性坏死伴有单核细胞浸润。有人认为此种病变属于“非特异性反应性肝炎”，也可见于溃疡性结肠炎，局限性肠炎及肠阿米巴病等患者。

胆囊可呈轻度炎症，急性炎症少见，心肌及肾呈混浊，是毒血症的一种表现。极少发生心内膜炎和心包炎。偶见血栓性静脉炎，多发生于左股静脉。膀胱炎和肾盂炎并不常见。睾丸炎罕见。骨膜炎及骨髓炎（胫骨多见）及脊椎炎偶可发生。神经系统无特殊病变，伤寒杆菌脑膜炎仅偶见。呼吸系统以支气管炎为常见，但亦有继发的支气管肺炎和大叶性肺炎。斑丘状皮疹即玫瑰疹的镜下检查显示单核细胞浸润及毛细血管扩张，有时可见伤寒杆菌。