一、显著的保肝降酶作用

目前，有认为联苯双酯仅能对肝细胞内的转氨酶活力产生暂时的可逆性抑制作用，而不能改变肝组织的病理损伤过程。这一观点的产生主要来源于临床上用联苯双酯治疗肝炎患者，在停药后可出现反跳现象。然而大量的动物实验和临床研究的结果表明，上述的观点是片面的。实际上，联苯双酯可减轻各种致病因子对肝组织的结构损伤，具有显著的保肝降酶作用。

符铁波等采用原代大鼠肝细胞体外培养的方法，观察了四氯化碳(CCL4)和D－氨基半乳糖致肝损害时联苯双酯的保护作用，电镜下扫描发现CCL4中毒组大鼠肝细胞膜表面的绒毛疏松、脱落和融合突起，排列不整齐，形状不规则，膜损伤率达89％，但予联苯双酯预处理后，CCL4所致的肝细胞膜表面损伤的程度则明显减轻，绒毛排列较规则和致密，脱落和融合突起现象减少，膜表面较光滑，形状较规则，膜损伤率降至54％。由D－氨基半乳糖引起的肝损伤，联苯双酯亦有类似的保护作用。此实验还发现连续1O天给大鼠口服联苯双酯能明显增加肝脏核糖体特别是游离型核糖体蛋白质和RNA含量，由此推测联苯双酯可通过增加二者含量，加速细胞固有结构蛋白质的合成，加强细胞膜的结构和功能，从而增强肝细胞对毒物的抵御能力和损伤修复能力。汪茂荣等亦通过体外胎肝细胞CCL4中毒模型，发现联苯双酯能明显减轻CCL4引起的肝细胞损伤，不仅ALT和AST的释放明显减少，细胞膜表面结构的完整性也受到保护，且联苯双酯对肝细胞膜的稳定程度与其降低转氨酶程度相一致。

el-Sawy等报道联苯双酯对正常大鼠肝脏酶类无明显影响，但可明显降低化学性肝损伤大鼠的肝脏酶类水平，且病理学检查显示肝组织学有所改善。陈少华等体外研究的结果表明，在体外ALT、AST的活性并不受联苯双酯溶液浓度的影响，证实联苯双酯不是转氨酶的可逆性抑制剂，提示联苯双酯降酶的机理不是联苯双酯对血清酶的直接抑制作用，而主要是通过改善肝细胞的结构和功能来实现的。我们最近的实验研究亦证明，联苯双酯不仅能显著降低CCl4所致急性肝损伤大鼠血清ALT、A水平，而且经肝组织切片发现联苯双酯可明显减轻肝细胞脂肪变性、炎细胞浸润和纤维组织增生。上述多项实验研究结果表明，联苯双酯的保肝降酶机理与其稳定肝细胞膜，增强对肝细胞损伤的修复，改善肝组织的病理损害有关。

在临床研究方面，应用联苯双酯与甘利欣(目前很常用且被公认为有保肝降酶作用的甘草酸制剂)对慢性肝炎进行随机对照试验，结果表明联苯双酯的疗效远优于甘利欣。郭雅玲等观察到使用联苯双酯治疗慢性病毒性肝炎时，ALT、AST均可降至正常，只是两者在复常时间和下降幅度方面存在着差别，原因可能与及AST在肝细胞内分布不同(主要分布在胞浆而AST主要分布在线粒体内)，线粒体膜修复慢于肝细胞膜修复有关。他们还发现用联苯双酯后血清ALT、AST下降的同时血清胆红素亦随之下降，伴白蛋白水平升高和患者自觉症状改善，进一步说明联苯双酯在降低ALT、AST的同时修复损害的肝细胞，改善肝功能。另外，有研究表明联苯双酯可在调整红细胞膜屏障功能的前提下，维持红细胞的可塑性和变形性，改善血液流变性，促进血液循环及对肝细胞的供血、供氧，这对维持或恢复肝细胞的正常功能状态是大有裨益的。

二、解毒作用实验研究表明，联苯双酯具有增强肝脏解毒功能和减轻肝脏病理损伤的作用。肝脏是生物转化作用的主要器官，在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均存在有关生物转化的酶类，其中最重要的是肝微粒体细胞色素P450酶系。联苯双酯可增加肝微粒体细胞色素P450含量，使谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽S转移酶(GST)的活性明显增高，因而能明显增强肝脏解毒功能，减轻肝脏的病理损伤。在黄曲霉素B1(AFB1)引起的大鼠肝脏损伤实验中，用联苯双酯可明显降低AFB1引起的大鼠血清转氨酶升高。联苯双酯作为肝微粒体细胞色素P4502B1的诱导剂，可诱导其介导的7－戊氧基试卤灵O-脱烷基化酶(PROD)和GST的活性。因此，联苯双酯可通过增加大鼠肝脏对AFB1代谢的解毒功能起到肝保护作用。此外，联苯双酯还可有效地防治抗癌药、抗结核药、抗精神病药、激素等引起的药物性肝损害，其作用机理可能也与诱导肝脏细胞色素P450酶系的活性加快药物在肝脏的代谢有关。

三、抗氧化作用自由基对肝损害起着不可忽视的作用，其对肝细胞的毒性作用要通过两种方式进行：(1)活化分子氧，产生超氧离子，使细胞膜上的多价不饱和脂肪酸发生脂质氧化，从而破坏肝细胞内膜结构导致肝脏受损，功能障碍；(2)自由基易和膜蛋白及酶蛋白结合，使肝细胞内抗氧化物和蛋白含量降低，影响物质在肝细胞内的分解代谢。el-Sawy等研究发现联苯双酯能明显增高正常大鼠和化学性肝损伤大鼠肝脏内还原型谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶，并降低膜脂质过氧化的最终分解产物丙二醛的含量。Kim等发现给予大鼠联苯双酯能降低酒精性肝脂肪变性所致甘油三酯和胆固醇升高，并可抑制肝匀浆中丙二醛的生成。可见联苯双酯可能具有明显的抗氧化作用，能降低肝脏脂质过氧化反应，保护肝细胞生物膜结构，促进肝细胞再生和改善肝脏功能。国内李烨等也报道联苯双酯可显著改善他克林(THA)引发的肝损伤，并认为联苯双酯的肝保护机理可能亦与其降低THA引发的肝脂质过氧化反应有关。

四、抗炎及免疫调节作用肝炎病毒感染可致机体免疫系统活化，产生并释放多种细胞因子，保护机体和抵抗侵袭。但在某些情况下，过量产生的细胞因子则可介导炎症反应，如内毒素血症时，单核巨噬细胞产生肿瘤坏死因子一a(TNF-a)、白细胞介素1(IL_1)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)等的能力大大增强，这些细胞因子通过复杂的协同效应，扩大肝内炎症反应，介导肝细胞损伤，引起病理性损害。有研究发现给予大鼠联苯双酯预处理后可抑制脂多糖(LPS)诱导的I-kappaBa降解，降低NF-~cB活性，抑制肝脏TNF-amRNA的表达，降低血浆TNF-a水平。NF-~cB是具有多样和重要功能的转录因子，它调控大多数炎性因子基因的表达，在机体免疫反应和免疫应答中起着中心调控作用，LPS可通过激活单核细胞NF-~cB来诱导炎性细胞因子TNF-a的合成。TNF-a在内毒素所致肝损伤中起着重要作用，它能迅速启动单核一巨噬细胞系统，促进趋化因子和粘附因子的合成，活化中性粒细胞，促进其趋化聚集于肝脏，释放蛋白酶或氧自由基，造成肝细胞损伤。上述实验结果表明联苯双酯可通过抑制TNF-a的形成进而抑制炎症反应。此外，有学者发现联苯双酯还能有效地阻止乙醇诱导的体液免疫抑制，表现为联苯双酯促进脾溶血空斑形成细胞(PFC)产生，使血细胞凝集效价复常，提高次级IgG抗体对牛血清白蛋白的应答。联苯双酯也可预防CC14诱导的免疫毒性作用，提高脾脏、胸腺指数，增强NK细胞及吞噬细胞的活性。有学者在对酮康唑所致免疫抑制小鼠研究中发现，联苯双酯和酮康唑联合可增强对绵羊红细胞(SRBC)的迟发型超敏反应及NK细胞、吞噬细胞的活性，说明联苯双酯能提高受酮康唑免疫抑制小鼠的免疫功能。由此可见，联苯双酯无论是对体液免疫抑或细胞免疫都可能具有一定的调节作用。