2012年卫生高级主任医师普通内科学专业考试复习资料(10)

镇静催眠药中毒

镇静催眠药是中枢神经系统抑制药，具有镇静、催眠作用，过大剂量可麻醉全身，包括延髓。一次服用大剂量可引起急性镇静催眠药中毒（acute sedative-hypnotic poisoning)。长期滥用催眠药可引起耐药性和依赖性而导致慢性中毒。突然停药或减量可引起戒断综合征（withdrawal syndrome)。

【病因】

1950年以前常用的镇静催眠药是巴比妥类。20世纪50年代以后开始使用非巴比妥类药，但缺点也不少。1960年开始用抗焦虑药物苯二氮卓类，目前此类药物几乎取代了其他镇静催眠药。镇静催眠药分为：

（一)苯二氮卓类

1．长效类（半衰期>30小时) 氯氮草（chlordiazepoxide)、地西泮（diazepam)、氟西泮（flurazepam)。

2．中效类（半衰期6～30小时) 阿普唑仑、奥沙西泮（oxazepam)、替马西泮。

3．短效类 三唑仑（triazolam)。

（二)巴比妥类

1．长效类 巴比妥和苯巴比妥。

2．中效类 戊巴比妥、异戊巴比妥、布他比妥。

3．短效类 司可巴比妥、硫喷妥钠

（三)非巴比妥非苯二氮卓类（中效～短效)

水合氯醛、格鲁米特（glutethimide，导眠能)、甲喹酮（methaqualone，安眠酮)、甲丙氨酯（meprobamate，眠尔通)。

（四)吩噻嗪类（抗精神病药)

抗精神病药（antipsychotics)是指能治疗各类精神病及各种精神症状的药物，又称强安定剂或神经阻滞剂。按化学结构共分为五大类，其中吩噻嗪类药物按侧链结构的不同，又可分为三类：①脂肪族：例如氯丙嗪（chlorpromazine)；②哌啶类：如硫利达嗪（甲硫达嗪)；③哌嗪类：如奋乃静、氟奋乃静和三氟拉嗪。

【发病机制】

（一)药代动力学

镇静催眠药均具有脂溶性，其吸收、分布、蛋白结合、代谢、排出以及起效时间和作用时间，都与药物的脂溶性有关。脂溶性强的药物易通过血脑屏障，作用于中枢神经系统，起效快，作用时间短，称为短效药。

（二)中毒机制

苯二氮卓类中枢神经抑制作用与增强GABA能神经的功能有关。在神经突触后膜表面有由苯二氮卓类受体、GABA受体和氯离子通道组成的大分子复合物。苯二氮卓类与苯二氮卓受体结合后，可加强GABA与GABA受体结合的亲和力，使与GABA受体偶联的氯离子通道开放而增强GABA对突触后的抑制功能。

巴比妥类对GABA能神经有与苯二氮卓类相似的作用，但由于两者在中枢神经系统的分布有所不同，作用也有所不同。苯二氮卓类主要选择性作用于边缘系统，影响情绪和记忆力。巴比妥类分布广泛，但主要作用于网状结构上行激活系统而引起意识障碍。巴比妥类对中枢神经系统的抑制有剂量一效应关系，随着剂量的增加，由镇静、催眠到麻醉，以至延髓麻痹。非巴比妥非苯二氮卓类镇静催眠药物对中枢神经系统有与巴比妥类相似的作用。

吩噻嗪类药主要作用于网状结构，能减轻焦虑紧张、幻觉妄想和病理性思维等精神症状。这类作用是药物抑制中枢神经系统多巴胺受体，减少邻苯二酚氨生成所致。该类药物又能抑制脑干血管运动和呕吐反射，阻断a肾上腺素能受体，抗组胺及抗胆碱能等作用。

（三)耐受性、依赖性和戒断综合征

各种镇静催眠药均可产生耐受性和依赖性，因而都可引起戒断综合征。发生机制尚未完全阐明。长期服用苯二氮卓类使苯二氮卓类受体减少，是发生耐受的原因之一。长期服用苯二氮卓类突然停药时，发生苯二氮卓类受体密度上调而出现戒断综合征。巴比妥类、非巴比妥类以及乙醇发生耐受性、依赖性和戒断综合征的情况更为严重。发生依赖性的证据是停药后发生戒断综合征。戒断综合征的特点是出现与药理作用相反的症状，如停用巴比妥类出现躁动和癫痫样发作；停用苯二氮卓类出现焦虑和睡眠障碍。镇静催眠药间可有交叉耐受。致死量不因产生耐受性而有所改变。

吩噻嗪类药物临床用途较多，以氯丙嗪使用最广泛。本组药物口服后肠道吸收很不稳定，有抑制肠蠕动作用，肠内常可滞留很长时间，吸收后分布于全身组织，以脑及肺组织中含量最多，主要经肝代谢，大部分以葡萄糖醛酸盐或硫氧化合物形式排泄。药物排泄时间较长，半衰期为10～20小时，作用持续数天。

【临床表现】

（一)急性中毒

1．巴比妥类中毒 一次服大剂量巴比妥类，引起中枢神经系统抑制，症状严重程度与剂量有关。

（1)轻度中毒；嗜睡、情绪不稳定、注意力不集中、记忆力减退、共济失调、发音含糊不清、步态不稳和眼球震颤。

（2)重度中毒：进行性中枢神经系统抑制，由嗜睡到深昏迷。呼吸抑制由呼吸浅而慢到呼吸停止。可发生低血压或休克。常见体温下降。肌张力下降，腱反射消失。胃肠蠕动减慢。皮肤可起大疱。长期昏迷患者可并发肺炎、肺水肿、脑水肿和肾衰竭。

2．苯二氮卓类中毒 中枢神经系统抑制较轻，主要症状是嗜睡、头晕、言语含糊不清、意识模糊和共济失调。很少出现严重的症状如长时间深度昏迷和呼吸抑制等。如果出现，应考虑同时服用了其他镇静催眠药或酒等。

3．非巴比妥非苯二氮卓类中毒 其症状虽与巴比妥类中毒相似，但各有其特点。

（1)水合氯醛中毒：可有心律失常和肝肾功能损害。

（2)格鲁米特中毒：意识障碍有周期性波动。有抗胆碱能神经症状，如瞳孔散大等。

（3)甲喹酮中毒：可有明显的呼吸抑制，出现锥体束征（如肌张力增强、腱反射亢进和抽搐等)。

（4)甲丙氨酯中毒：常有血压下降。

4．吩噻嗪类中毒 最常见的为锥体外系反应，临床表现有以下三类：①震颤麻痹综合征；②静坐不能（akathisia)；③急性肌张力障碍反应，例如斜颈、吞咽困难和牙关紧闭等。此外在治疗过程中尚有直立性低血压、体温调节紊乱等。对氯丙嗪类药物有过敏的患者，即使治疗剂量也有引起剥脱性皮炎、粒细胞缺乏症及胆汁郁积性肝炎而死亡者。一般认为当一次剂量达2～4g时，可有急性中毒反应。由于这类药物有明显抗胆碱能作用，患者常有心动过速、高温及肠蠕动减少；对a肾上腺素能阻滞作用导致血管扩张及血压降低。由于药物具有奎尼丁样膜稳定及心肌抑制作用，中毒患者有心律失常、心电图PR及QT间期延长，ST段和T波变化。一次过量也可有锥体外系症状，中毒后有昏迷和呼吸抑制；全身抽搐少见。

（二)慢性中毒

长期滥用大量催眠药的患者可发生慢性中毒，除有轻度中毒症状外，常伴有精神症状，主要有以下三点：

1．意识障碍和轻躁狂状态 出现一时性躁动不安或意识蒙陇状态。言语兴奋、欣快、易疲乏，伴有震颤、咬字不清和步态不稳等。

2．智能障碍 记忆力、计算力和理解力均有明显下降，工作学习能力减退。

3．人格变化 患者丧失进取心，对家庭和社会失去责任感。

（三)戒断综合征

长期服用大剂量镇静催眠药患者，突然停药或迅速减少药量时，可发生戒断综合征。主要表现为自主神经兴奋性增高和轻重度神经和精神异常。

1．轻症 最后一次服药后1日内或数日内出现焦虑、易激动、失眠、头痛、厌食、无力和震颤。2～3日后达到高峰，可有恶心、呕吐和肌肉痉挛。

2．重症 突然停药后1～2日，有的在药物停用7～8日后出现癫痫样发作，有时出现幻觉、妄想、定向力丧失、高热和谵妄，数日至3周内恢复，患者用药量多为治疗量5倍以上，时间超过1个月。用药量大、时间长而骤然停药者症状严重。滥用巴比妥类者停药后发病较多、较早，且症状较重，出现癫痫样发作及轻躁狂状态者较多。滥用苯二氮卓类者停药后发病较晚，原因可能与中间代谢产物排出较慢有关，症状较轻，以焦虑和失眠为主。