先天性肥厚性幽门狭窄是新生儿期常见的消化道畸形，目前其病因尚未完全明确，主要有以下几种学说。

遗传因素在先天性肥厚性幽门狭窄的发病中起到一定作用。该病有明显的家族聚集倾向，研究发现，若父母一方患有此病，其子女的发病率会显著高于普通人群。而且不同性别之间的遗传度有所差异，男性的发病率相对较高，男性患者后代中儿子的发病率约为7%，女儿为3%；女性患者后代中儿子发病率高达20%，女儿为7%，提示遗传因素在发病机制中扮演重要角色，可能与某些特定的基因异常有关，但具体的致病基因还在进一步研究中。

神经发育异常也是重要病因之一。幽门环肌内神经丛发育不良、神经节细胞减少以及神经递质紊乱等情况会影响幽门的正常松弛和蠕动功能。正常情况下，幽门括约肌会有规律地舒张与收缩以保证食物顺利通过，但当神经发育异常时，幽门括约肌持续处于收缩状态，导致幽门狭窄。如一氧化氮是一种重要的神经递质，它可以使平滑肌舒张，在先天性肥厚性幽门狭窄患儿中，幽门组织内一氧化氮合酶的含量明显降低，使得幽门不能正常舒张，进而引起梗阻。

胃肠激素分泌异常也可能引发该病。胃肠激素对胃肠道的运动和分泌功能起着调节作用。研究发现，先天性肥厚性幽门狭窄患儿血清和幽门组织中胃泌素水平升高。胃泌素可刺激胃酸分泌和幽门括约肌收缩，长期的高胃泌素水平会导致幽门环肌肥厚，造成幽门狭窄。此外，前列腺素也与幽门平滑肌的收缩和舒张有关，其合成和代谢异常可能影响幽门的正常功能，促使疾病发生。

环境因素同样不可忽视。胎儿在母体内的环境、出生后的喂养方式等都可能对疾病的发生产生影响。有研究表明，出生时体重较低、早产等情况可能增加患病风险。而且母乳喂养的婴儿发病率相对较低，可能是因为母乳中的某些成分有助于胃肠道的正常发育和功能维持。

综上所述，先天性肥厚性幽门狭窄的病因是多因素的，遗传、神经发育、胃肠激素和环境等因素相互作用，共同导致了该病的发生。