在药物化学中，通过结构修饰来降低药物的毒副作用是一种常见的策略。这主要基于这样一个原则：即药物分子的某些特定部分可能与不良反应有关，通过对这些部分进行修改或替换，可以在保持甚至增强药物疗效的同时减少其潜在的毒性。下面是一些常用的方法：
1. 改变官能团：通过改变药物分子中的活性基团（如羟基、氨基等），可以影响其代谢途径和作用机制，从而降低毒副作用。
2. 引入手性中心：许多药物是手性的，即它们以两种或更多种立体异构体的形式存在。这些异构体可能具有不同的药理活性和毒性特征。通过合成特定的手性形式，可以选择性地增强所需的效果而减少不良反应。
3. 分子量和极性调整：增加或减少药物分子的分子量、改变其极性可以影响到药物在体内的分布、代谢及排泄过程，进而减少毒副作用。
4. 前药设计：将活性化合物转化为非活性形式（即前药），这种形式在进入体内后经过特定酶的作用被转化回原形药物。这种方法可以使药物更易于吸收或定位到目标组织，从而提高疗效并降低全身毒性。
5. 增加空间位阻：通过添加大体积基团来改变分子的空间构型，可以减少与非靶点蛋白的结合能力，从而降低不必要的副作用。
6. 利用药代动力学和药效学特性：根据药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性以及其作用机制设计结构修饰方案。例如，通过延长药物在体内的半衰期来减少给药频率，或者使药物更特异性地作用于目标细胞或组织。
7. 生物电子等排体替换：使用具有相似电荷分布但不同物理化学性质的原子或基团替代原有结构中的部分，以保持活性同时改善安全性。

这些方法往往需要结合具体的疾病模型、靶点特征以及药物的作用机制来综合考虑。在实际应用中，通常会通过计算机辅助药物设计（CADD）、高通量筛选等技术手段来进行初步评估，并最终通过临床前和临床试验验证其有效性和安全性。