发病机制

　　高血糖是DN发生发展的关键因素；而高血压和其他代谢紊乱如高脂血症等，则是重要的加重因素。

　　（一） 高血糖及相关的糖代谢紊乱

　　高浓度葡萄糖直接作用于肾小球系膜细胞和血管平滑肌细胞，通过氧自由基等作用使细胞骨架破坏，并使血管对缩血管活性物质的反应性降低，肾小球人球小动脉扩张，引起肾小球高血压。

　　高血糖持续存在时，葡萄糖可与氨基酸及蛋白质发生非酶糖基化反应，生成不可逆的晚期糖基化终末产物（advanced glycosylation end-products，AGEs），DN患者血清和肾组织中AGEs含量增高。AGEs使肾小球发生一系列功能和形态改变。如基底膜和系膜中胶原等成分生成AGEs后不易被降解，使基底膜增厚和系膜基质堆积。AGEs尚可引起血管内皮细胞功能障碍、一氧化氮合成减少等。

　　高血糖时肾脏、晶体和视网膜等组织对葡萄糖的摄取不依赖胰岛素，使组织内葡萄糖含量不断升高，过高的葡萄糖在醛糖还原酶作用下生成山梨醇，后者很少被代谢，从而引起细胞内高渗，导致细胞功能障碍。

　　高血糖可通过促使甘油二酯生成增多而激活蛋白激酶C，后者使纤维连接蛋白、Ⅳ型胶原等细胞外基质合成增多。高血糖尚可激活己糖通路，促使蛋白质发生糖基化，影响TGF-β和PAI-1的表达。

　　（二）血流动力学改变

　　糖尿病起病早期，即可出现肾小球内高压、高灌注、高滤过现象，这主要是由于肾小球入球小动脉扩张所致。其机制尚不完全清楚，至少部分与高血糖有关，胰岛素样生长因子、血管紧张素Ⅱ、心房肽、一氧化氮、前列腺素、胰高糖素等也可能参与作用。在糖尿病早期，尿糖升高导致肾小管重吸收葡萄糖增多，并伴有钠的重吸收增多，引起体液增多和高血压；作为代偿反应，心肌细胞合成心房肽增多，引起入球小动脉扩张和利尿。在糖尿病大鼠实验中发现，理想控制血糖可以纠正糖尿病早期的肾小球内高压和高滤过。肾小球滤过率升高（>125ml／min）是发生DN的重要预测指标。

　　糖尿病尤其是2型糖尿病常合并存在高血压，在DN发病中起重要作用。

　　DN时蛋白尿主要为肾小球性，与基底膜负电荷丢失和结构改变、肾小球高血压及血管紧张素Ⅱ等的作用有关，早期主要为滤过膜负电荷屏障异常引起白蛋白滤过增多，表现为微量白蛋白尿和高度选择性蛋白尿，随病情发展，滤过膜结构发生明显改变，出现非选择性蛋白尿。

　　（二） 遗传和环境因素

　　DN的发病有遗传因素参与，有家族聚集性，双胞胎中一位患DN则另一位患DN的危险性显著升高。有研究提示DN的发生可能与血管紧张素转换酶（ACE）的基因多态性有关，双缺失基因型者易患DN.环境或后天因素包括肥胖、高血压、高脂血症、吸烟、男性等，也在疾病的发生和发展过程中起重要作用。