青霉素对酸不稳定，需注射给药；抗菌谱较窄；在使用过程中一些细菌对青霉素产生耐药性。对青霉素的结构进行修饰，发展了耐酸、耐酶和广谱的半合成青霉素。

　　1.耐酸的半合成青霉素

　　青霉素的生物合成过程中，在发酵液中加入N-（2-羟乙基苯氧基）乙酰胺为生物前体，可得到青霉素V（PenicillinV），临床用其钾盐。青霉素V抗菌活性较低，但是不易被胃酸破坏，可以口服。青霉素V耐酸的原因，与其结构中6位侧链酰胺基的α碳原子上有吸电子基团有关系。据此结构特点发展了耐酸的半合成青霉素，例如非奈西林（Phenethicillin）等，但现已少用。

　　2.耐青霉素酶的半合成青霉素

　　青霉素广泛使用后，由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生β-内酰胺酶，例如青霉素酶、头孢菌素酶等使青霉素分解失去活性。对青霉素进行结构改造，在6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的β-内酰胺环。用于临床的药物例如苯唑西林（oxacilline）、氯唑西林（Cloxacillin）等。

　　3.广谱的半合成青霉素

　　青霉素对革兰阳性菌作用较强，对革兰阴性菌作用较弱，抗菌谱窄。由于发现从头胞霉菌发酵液中分离出的青霉素N（PenicillinN）对革兰阳性菌作用比青霉素弱，但是对革兰阴性菌作用强于青霉素。青霉素N结构中6位有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对革兰阴性菌活性的重要基团。根据这一结构特点，在酰基α－位上引入极性亲水性基团－NH2、－COOH、－SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素，例如氨苄西林（Ampicillin）、阿莫西林（Amoxicillin）、羧苄西林（Carbenicillin）、磺苄西林（Sulbenicillin）、哌拉西林（Piperacilline）等。  

　　4.氨苄西林钠（AmpicillinSodium）

　　化学名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0.]庚烷-2-甲酸钠盐，又名氨苄青霉素。

　　性质：

　　（1）母核中有三个手性碳原子（2S，5R，6R），侧链上有一个手性碳原子（R），临床上以其右旋体供药用。

　　（2）氨苄西林钠水溶液不稳定，可发生与青霉素类似的分解反应。

　　氨苄西林在室温放置时，可生成聚合物失去抗菌活性。6位侧链含有游离氨基的β-内酰胺类抗生素（例如阿莫西林等）均可发生类似的聚合反应。将氨苄西林与丙酮缩合，制成氨苄西林的前药，称为海他西林（Hetacilline）可防止发生聚合反应，在体内经代谢水解生成氨苄西林发挥抗菌作用。

　　用途：为广谱的半合成青霉素。用于敏感菌感染所致的泌尿系统、呼吸系统、肠道、心内膜炎、脑膜炎等。

　　5.阿莫西林（Amoxicillin）

　　化学名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-[（R）-（-）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0.]庚烷-2-甲酸三水合物。又名羟氨苄青霉素。

　　性质：

　　1）。母核中有三个手性碳原子（2S，5R，6R），侧链上有一个手性碳原子（R），临床上以其右旋体供药用。

　　2）。结构中有碱性的氨基，弱酸性的酚羟基及酸性的羧基，5%阿莫西林水溶液的pH为3.5~5.5.

　　3）。与氨苄西林相似，可发生与青霉素类似的分解反应；阿莫西林为6位侧链含有游离氨基的-内酰胺类抗生素，可发生类似氨苄西林的聚合反应。

　　用途：为广谱的半合成青霉素。抗菌谱与氨苄西林相同。

　　6.半合成青霉素的一般合成方法

　　半合成青霉素的合成是以6-氨基青霉烷酸（6-Aminopenicillanicacid，6-APA）为原料，采用酰氯法或酸酐法等方法接上各种酰胺侧链得到。例如氨苄西林的合成可以6-APA与D（-）-α-氨基苯乙酰氯盐酸盐反应进行合成。