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慢性乙肝病原学

2012-11-01 15:14 医学教育网
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乙型肝炎病毒(HBV)为专一的嗜肝病毒,近年由于核酸分子杂交技术的进展,在肝外器官细胞也能检出HBV-DNA。通过北京鸭乙肝肝病毒试验研究提供了在肝外细胞复制的证据。人HBV也可能在肝外细胞内复制,有待深入研究。HBV感染者血清经电镜检查有3种病毒颗粒:①Dane颗粒(HBV颗粒),外壳蛋白HBsAg,核心含有HBV-DNA及HBVDNAp(DNA-多聚酶)、HBcAg、HBeAg;②小球形颗粒;③管形颗粒。后二者为HBV复制过程中过剩的病毒外(HBsAg),不含核酸。HBV基因组(HBV-DNA)由双链不完全环形结构的DNA组成,含3200个核苷酸。由于其宿主范围较小,体外细胞培养分离病毒尚未成功。近年随着分子克隆技术的应用及体外培养细胞系转染的成功,对HBV复制过程有了进一步的了解。HBV-DNA分为负链(长链)及正链(短链)所组成。其负链有4个开放读码框架(Open Reading Frame,ORF):①S基因区,由S基因,前S2(pre-S2)基因、前S1(pre-S1)基因组成。分别编码HBsAg,pre-S、pre-S1及多聚人血清白蛋白受体(PHSA-R);②C基因区,由前C基因和C基因组成。分别编码HBeAg及HBcAg;③P基因区,编码HBV-DNAp,并具有逆转录酶活性;④X基因区,编码HBxAg,并具有激活HBcAg基因的作用。

HBV复制过程

HBV基因组虽为双链环形DNA,但其复制过程有RNA逆转录病毒的特性,需要逆转录酶活性产生RNA/DNA中间体,再继续进行复制。其过程为:①在由病毒和/或细胞来源的DNA-p作用下,正链首先延伸形成共价闭合环状DNA(Covalently Closed Circular DNA)。②以此为模板,通过宿主肝细胞酶的作用转录成复制中间体。③再以此为模板,通过逆转录酶的作用,形成第一代和第二代DNA。此双链DNA部分环化,即完成HBV-DNA的复制。

HBV突变株研究 由于HBV复制方式有其特殊性,即mRNA中间体进行逆转录过程中,由于缺乏校对酶(Proofreading Engymes)易发生HBV-DNA序列内变异。①S区基因突变导致HBsAg亚型改变及血清HBsAg阴性、HBV-DNA阳性乙型肝炎,使临床诊断困难。一些人接种乙型疫苗后产生抗-HBs,但仍可被HBV的S区基因突变株感染,而逃避宿主的免疫反应。②前C基因区突变与HBV感染后免疫及重型肝炎发病有关。一般认为乙型肝炎患者HBeAg转阴,抗-HBe转阳,表示HBV复制活跃程度减弱,临床症状好转。然而,一些患者当HBeAg转阴后,仍有病毒复制及病情进行性发展,其血清中除检出HBsAg和抗-HBe外,还可检出HBV-DNA、抗-HBcIgM,肝内HBcAg阳性,排除其他致肝损害的原因,提示病情变化与HBV有关。其特点为不易自然缓解,常发展为肝硬化,抗病毒治疗反应差。经研究表明,此类患者系感染了前C基因突变HBV突变株。③P区基因突变可致HBV复制减弱或停止。④X区基因突变可使HBxAg合成障碍。

近年发现一些HBV感染者抗-HBc始终测不出;有些恢复期患者也测不出抗-HBs,甚至有些患者HBV标志均阴性,但能检出HBV-DNA,在肝细胞内和肝细胞膜上存有HBcAg和HBsAg。将这类患者血清感染黑猩猩可引起典型的肝炎表现。曾有学者称之为HBV2。近年研究表明,这些患者的血清中HBV-DNA序列分析,发现S区、C区、X区有多个点突变,提示HBV2为HBV的突变株。

HBV基因突变株产生的原因,是病毒适应宿主细胞环境和抵抗其免疫反应一种选择,可以发生于HBV自然感染、HBV疫苗接种,特异性免疫治疗和干扰素治疗过程中,或者开始初次HBV感染即为一种HBV突变株感染。

根据临床表现的不同,感染乙型肝炎病毒后常分为以下几种类型:

1、乙型肝炎病毒携带者:如果没有症状和体征。肝功能正常,仅仅是表面抗原阳性,不论是“大三阳”或是“小三阳”.也不论HBV-DNA阳性或阴性,均称乙型肝炎病毒携带者。它占乙肝感染者中的大多数。值得注意的是,有的人虽然没有症状,甚至肝功能也正常,但是肝脏存在慢性炎症,如果不治疗,最终可以发展为肝硬化,这些人其实不是真正的携带者。因此,如果没有肝组织学检查的证据,要进行长期的、动态的观察,才能作出准确的诊断。

2、急性乙肝:病程在半年内称急性乙肝,一般起病较急,有轻重不等的症状,多数人表面抗原多在半年内消失,少数可变成慢性乙肝。

3、慢性乙肝:病程超过半年称慢性乙肝,可有轻重不同的症状,迁延不愈,反复发作。如果没有乙肝病史,也没有近期的化验结果,首次发病有时很难判断是急性乙肝还是慢性乙肝。

4、重型乙肝:病情发展迅猛,症状很重,如不积极抢救,可危及生命。

乙肝患者症状的轻重与病情的轻重有一定关系,但并不完全平行,这是由于每个人的感觉的敏感性相差很大。另一方面,症状除了与躯体因素有关外,还受精神因素的影响。如果没有把握,还是找有经验的医生看病,以免延误治疗。

根据临床表现的不同,慢性乙肝又可分为:

根据患者的临床表现,慢性乙肝又分为轻度、中度和重度三个类型。

(1)慢性乙肝轻度:症状较轻、较少,如轻度乏力、轻度腹胀、轻度肝区不适等,肝功能有损伤。但亦较轻,转氨酶一般在3倍正常值以下(正常值为40单位),胆红素在2倍正常值左右(正常值为17.1微摩尔/升),白蛋白大于或等于35克/升(正常值为35-55克/升)。

(2)慢性乙肝中度:症状和体征及肝功能改变介于轻度和重度之间。转氨酶超过正常值的3倍,胆红素超过正常值的2-5倍、白蛋白在32-35克/升之间。

(3)慢性乙肝重度:有明显或持续的肝炎症状,如乏力、食欲差、腹胀、便溏、尿黄、肝区疼痛、面色灰暗、肝掌、蜘蛛痣等,肝功能损伤较重,转氨酶超过正常值3-5倍,胆红素超过正常值5倍,白蛋白小于或等于32克/升。

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