[摘要]对近年来有关糖皮质激素对记忆的作用的研究进行了小结。由于糖皮质激素的受体广泛分布在与记忆行为相关的脑区，而且对相应的神经元可塑性进行调节，因此糖皮质激素对个体的记忆的形成有着重要的影响。
关键词 糖皮质激素 记忆医学教育网
分类号59.811
近几十年来，调节记忆贮存的概念一直影响着对记忆神经机制的生物学研究。茶酚胺与糖皮质激素是由机体对外界环境的刺激产生的应答激素 医学教 育网收集整理 。应激可以通两种途径影响认知过程：儿茶酚胺的快速作用(发生于几秒钟内)和糖皮质激素慢作用(发生于几小时直至几周)。个体对应激刺激的表现之一便是觉醒水平的提高。已有的研究表明，觉醒水平与学习表现之间的关系表现为倒U型曲线,亦即高和低的觉醒水平与较差的学习表现有关，中等的觉醒水平则与良好的学习表现有关。因此儿茶酚胺与糖皮质激素在记忆中起着重要的调节作用[1]。在哺乳动物脑内，海马是保持神经元持续可塑性的重要区域，它行使一些重要的功能，其中包括学习和记忆。在成年阶段注射糖皮质激素会导致海马神经元及其结构发生很大的变化，这种激素诱导的结构上的改变可能导致激素诱导的海马功能上的改变。老年大鼠中认知障碍的出现与下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamas-Pituitary-AdrenocorticalAxis,HPAA)的活性升高、海马中糖皮质激素和盐皮质激素受体基因的表达减少以及神经元的丢失相关。近年来体内外研究表明，激素对记忆行为有着深远的影响[2]。
1 糖皮质激素与海马神经元的可塑性医学教育网
1.1糖皮质激素受体(GlucocorticoidReceptor,GR)在海马中的分布
GR分为两种：Ⅰ型(盐皮质激素受体，MR)和Ⅱ型(糖皮质激素受体，GR)受体。通过免疫组织化学和结合的方法发现,两类受体mRNA在边缘系统表现出最高水平的表达，在海马结构中最为明显。GRmRNA的杂交在CA1区水平最高，其次是齿状回，再次CA3；MR的信号在CA2-CA3区最强，CA1和齿状回几乎相等，CA3b-CA4最弱[3]。反向染色切片清楚地表明在大部分的CA区和齿状回有两类受体mRNA的存在；用双重染色的免疫组化方法证实在培养的海马神经元中GR和MR的蛋白质存在。在大鼠的海马中，原位杂交和核糖核酸酶(RNase)保护实验数据都表明MRmRNA含量比GRmRNA高1.5?5倍。 医学教 育网收集整理
1.2糖皮质激素对海马神经元突触可塑性的影响
由于GR和MR的免疫活性共存于CA1区的海马神经元和齿状回的颗粒细胞中，因此糖皮质激素可对海马神经元的可塑性进行调节。近几年的实验发现将大鼠暴露于糖皮质激素或应激条件下，其海马CA3区锥体神经元的树突分支发生可逆性的萎缩现象。过长时间的暴露则导致不可逆的损伤[1]。肾上腺切除(adrenalctomy,ADX)的早期，海马除CA2区域外的其它区域中碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfactor,bFGF)受体mRNAs的水平显著降低，但手术24小时后可发现CA2区神经元中bFGF受体mRNAs水平也下降。bFGF具有促进神经元的生长的功能。
神经诱向因子(Neurotrophicfactors，NTFs)是在外周和中枢由神经胶质细胞分泌的一类神经营养因子，它们在突触的信息传递、突触的发育和可塑性中有着重要的作用。海马是神经生长因子(Nervegrowthfactor,NGF)?和编码NGF的mRNA含量最高的区域之一。LuiGi等对海马内NGF水平与糖皮质激素的关系进行研究，发现对发育中的大鼠施以肾上腺切除后会显著降低NGF在海马中的水平[6],这种作用可被注射地塞米松所逆转。ADX可减少CA4区及齿状回颗粒细胞层中神经营养因子NT-3mRNA的水平，这种作用可被皮质酮激动剂RU23862所对抗。ADX24小时后，海马所有区域NGFmRNA水平没有变化，但用RU23862处理4小时后CA2、CA3、CA4和齿状回中NGFmRNA水平显著升高。在应激状态下产生的糖皮质激素可引起BDNF在海马内表达降低。因此糖皮质激素可通过调节神经生长因子的水平影响海马神经元的可塑性变化，最终影响动物的学习记忆行为。
2 糖皮质激素对记忆的影响
2.1糖皮质激素及其受体对LTP的作用
LTP(long-termpotentiation)长时程增强作为突触可塑性的一个模式被假定为记忆的细胞学机制。Dubrovsky对肾上腺皮质激素与LTP的关系进行了研究，在海马中记录兴奋性突触后电位（EPSP）和群峰电位（PS）。在注射皮质酮后立即和15分钟可观察到EPSP被显著抑制，随后回到正常值；皮质酮在训练后立即降低PS，并在训练后30分钟保持低水平[4]。对肾上腺切除大鼠单次注射皮质酮来补偿其糖皮质激素，可将LTP恢复到对照组水平。皮质酮运用到正常个体则显著破坏LTP的形成。LTP比STP(short-termpotentiation)对过高或过低的糖皮质激素水平导致的损害作用更敏感[8]。
在ADX大鼠中,两类皮质激素受体的激活对LTP产生双相影响。注射I型受体特异的激动剂aldosterone后可显著增强LTP，注射I型受体的拮抗剂RU28318，可以阻断由aldosterone诱导的增强作用。与之相反，注射?II型受体激动剂RU28362，导致LTP诱导的减少，预先注射II型受体拮抗剂RU38486可阻断RU28362的作用[9,11]。在CA1和齿状回，两类皮质激素受体的激活对突触可塑性也产生双向影响[7]，MR的激活对LTP产生增强效应，GR则产生抑制效应。特异的GR激动剂RU28362在这些动物中产生LTD(long-termdepression)。在体的皮质酮的升高或实验室诱导应激的高潮阶段可导致海马CA1区LTP受抑制。
Diamond等指出，应激诱导的糖皮质激素水平的升高可抑制LTP的产生；较低水平的激素，比如自然发生在白天时的升高则促进这种可塑性的形成。激素在基础水平和应激水平的不同作用源于糖皮质激素有两类受体。海马是体内极少数含有一定浓度的这两种受体的位点之一。其中高亲和力的Ⅰ型受体在白天的循环中被大量基础浓度的激素占据，应激范围内引起的糖皮质激素水平的升高则增强与低亲和力的Ⅱ型受体的结合。因此两种状态下的糖皮质激素水平的升高有不同的效应。选择性地激活海马中Ⅰ型受体可增强LTP，高水平的内源性糖皮质激素与Ⅱ型受体结合，对LTP产生抑制。
2.2糖皮质激素对记忆行为或功能的调节
从上面的事实可看出，糖皮质激素对海马神经元可塑性存在一定的调节作用，这种作用必然会影响到海马功能。迄今，糖皮质激素对记忆的调节已有不少证据。
Cabib对两个种系的小鼠分别在训练后注射一定剂量的皮质酮，发现可增强C57BL/6系小鼠对抑制回避反应的保持，却破坏DBA/2系小鼠的这种保持。在不给药物注射时，回避反应训练15分钟便可在两种小鼠中检测到血浆皮质酮水平显著升高，并在30分钟内消失。但DBA/2系比C57BL/6系小鼠中升高的幅度更高。另外，DAB/2小鼠与C57BL/6小鼠相比，其海马中皮质酮Ⅰ型和Ⅱ型受体的数量更多[12]?。作者认为皮质酮对不同种系小鼠记忆巩固的相反影响可能与其作用于记忆巩固的多相途径中不同的阶段或物质有关。Yau[10]用抗抑郁剂对年轻和年老大鼠处理后发现，药物可增强前者海马中MR(盐皮质激素受体)的基因表达，同时也可增强年轻大鼠的空间记忆能力；对老年大鼠MR和空间记忆能力皆无影响，这个结果可能暗示老年大鼠与空间记忆相关的突触可塑性的降低和对海马中盐皮质激素受体和MR表达的调节能力降低。
Mondadori让小鼠预先口服皮质酮阻止记忆增强和药物改善作用，其作用与剂量相关，但不损害动物的学习过程。皮质酮浓度的升高可抑制所有记忆增强物质的作用表明这些物质有一个共同作用的位点[13]。
Oitzl和deKloet报道，切除肾上腺的鼠在Morris水迷宫中的空间定向表现受到破坏，这个效应是糖皮质激素特异性的，也发现RU38486可产生与切除肾上腺同样的破坏作用。McCormick等的研究也发现长时间地切除肾上腺导致大鼠空间记忆的损害和齿状回细胞数目减少，其作用可通过连续补充皮质酮而减轻。这些实验都表明糖皮质激素对记忆的促进作用。通过切除肾上腺导致糖皮质激素失掉可损害长时的线索恐惧条件反射，对短时的线索恐惧条件反射没有影响。在此训练后补充皮质酮可减轻切除肾上腺所致的破坏作用。因此认为皮质酮主要在记忆巩固中起作用。
在对小鸡记忆的研究中也发现皮质酮对小鸡记忆保持的调节作用。小鸡脑的中间内侧上纹体腹核(IMHV)是与小鸡记忆密切相关的部位，该区域同海马一样有高密度的皮质酮结合位点。Sandi运用小鸡一次性回避模型研究了皮质酮对小鸡长时记忆的作用。使用弱强化训练后不同的时间注射皮质酮，隔24小时后测试，发现皮质酮可增强长时记忆的形成。用MR阻断剂RU38486可抵消这种作用[14]。在另一个实验中，用糖皮质激素和盐皮质激素受体阻断剂分别于训练前注射到一日龄小鸡双侧脑内IMHV可诱导小鸡的遗忘。并且发现两种受体阻断剂作用方式有差异，MR阻断剂可能通过改变对学习过程的策略而GR通过影响记忆的贮存造成记忆行为的变化。Sui对暗孵化鸡胚注射皮质酮可改善其出生后的记忆，表明皮质酮对与记忆相关区域神经元的发育有重要的影响，从而对记忆行为产生作用[15]。
3 小结
糖皮质激素是机体对外界刺激产生反应的重要激素之一。GR广泛分布于动物的CNS，海马是同时有两类受体分布的部位之一，因此糖皮质激素可通过选择性地与两类受体结合对神经元的可塑性产生影响；海马也是哺乳动物与学习记忆密切相关的脑区，糖皮质激素对突触可塑性的改变以及学习记忆行为都有重要的调节作用。然而糖皮质激素调节记忆的机制仍存在不少问题，有待于进一步的研究。可以预言，对其作用机制的研究将对揭示记忆的内在规律有着深远的意义。
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