译自Angiology,2005,56（6）:677-691
介绍：
在过去的几十年里，新的心肌标志物不断发展，原有的标志物也被重新评价审视。心肌标志物不仅成为了一个重要的诊断工具，其对疾病的预测意义也逐渐被认识到。此外，对于是否需要进行创伤性处理，如冠状动脉介入治疗来说，心肌标志物是一个决定性因素。本文就血清心肌标志物此方面内容展开综述。
传统的急性心肌梗死（AMI）的诊断依靠联合胸痛的体征，心电图特征和血清标志物。但是，胸痛并不是频发的典型的症状，有时还没有，心电图异常也不是特异性的，有的也缺乏心电图表现。因此，对于AMI的诊断在很大程度上依赖于血清标志物的检查。尤其是肌钙蛋白和肌酸激酶（CK）及其同工酶的检查。事实上这些蛋白质的升高是对心肌损伤的一种反应，而不是急性损伤的信号（也就是说是损伤后再升高，而不是升高后损伤—译者）。最近，关于AMI的定义是：
1，典型的肌钙蛋白的升高或者降低，或者心肌坏死的标志物（CKMB）升高或者降低较快，至少还具备以下一条：
· 缺氧症状
· 心电图上出现病理性Q波
· 心电图的改变支持缺氧的诊断（ST段抬高或者降低）
· 冠状动脉介入
2，AMI的病理学发现
现代医学实践需要快速及时对病人作出诊断，及早制定治疗措施。对于病人心肌缺血/梗死的实验室诊断要求快速，简便，准确，且还需要具有以下特征：
· 在所有的疑似AMI的病人中，只有10%-20%的具有胸痛特征的病人发生了梗死，分子标志物（心肌标志物）可以快速地发现这类人，以便能及早采取溶栓治疗措施。
· 区分溶栓治疗后冠状动脉是否再通，以明确是否需要做进一步的处理。
· 能够评估心肌损伤的范围，是估计AMI预后的良好指标。
历史回顾
Karman于1945年首次报道了AMI病人AST水平升高。随后，因为特异性更强的LDH及其同工酶的出现，取代了AST用于诊断心肌损伤。尽管如此，CK及其同工酶的作为心肌损伤标志物的出现，才引发了心肌损伤的实验室诊断的革命。
心肌损伤的生物标志（表1）
表1进行表述如下：
1， 肌红蛋白：1-4小时升高；6-7小时达到峰值，持续18-24小时。
2， 总CK：3-12小时升高；18-24小时达到峰值，持续36-48小时。
3， CKMB：3-12小时升高；18-24小时达到峰值，持续24-36小时。
4， CKMB2/CKMB1：2-6小时升高；6-9小时达到峰值，持续时间待定。
5， 肌钙蛋白I：2-12小时升高；18-24小时达到峰值，持续7-10天。
6， 肌钙蛋白T：2-12小时升高；18-24小时达到峰值，持续10-14天。
7， LDH：6-12小时升高；24-48小时达到峰值，持续6-8天。
一个理想的心肌损伤标志物应该具备以下特征：
· 在心肌细胞中浓度较高
· 不存在于其他组织，即使是微量的或者是在病理情况下
· 在心肌损伤时快速释放
· 在血浆里面持续几个小时，能提供方便的诊断时间窗口，但是也不能太长，而以至于不能发现新的心肌梗死
· 具有高度的敏感性和特异性
正确使用心肌标志物对于快速诊断有胸痛但没有ST段抬高的病人，以及其他具有急性冠状动脉综合征（ACS）的病人来说，是十分重要的。首先对于排除因心肌损伤引发的胸痛是有意义的；更重要的，可以用预测ACS的危险等级。最后，对于判断干预治疗措施如低分子量肝素，阿惜单抗，以及手术治疗是否有效也有一定帮助。在过去的几十年里，许多对新的标志物，新的方法的评价而引发的革命，给我们留下了深刻的印象。在临床上恰当地使用这些标志物，应以各个标志物优点和缺点为基础。我们回顾了一些常规的和新的心肌标志物。同时我们也就恰当使用这些标志物，以达到精确的诊断和预测ACS病人的目的进行了讨论。
肌钙蛋白
以下内容主要对肌钙蛋白的特性作了一些阐述（翻译略，详文参考原文）
使用cTnT和cTnI诊断：
曾经对cTnT和cTnI诊断AMI的敏感性和特异性进行过比较。Hetland和Dickstein观察了 170例怀疑为AMI的病人，68例诊断为心肌梗死（依据至少需要下列两点历史：CKMB升高；新出现的 Q波和/新出现的 ST段抬高或者压低大于0.1mV以上）。使用ELECSYS2010系统检测cTnT含量（cut-off值：0.1ng/ml），使用Access检测cTnI（cut-off值：0.1ng/ml）。4－8小时以内，cTnT和cTnI的敏感性分别为99%和96%，特异性分别为78%和88%。诊断标志物协作研究表明观察了 955例如胸痛病人以观察CKMB, cTnT和cTnI，肌红蛋白的特异性和敏感性，CKMB亚型（CKMB1和CKMB2）是敏感性（91％）和特异性（89％）最好的早期诊断（6小时以内）MI的标标志物，cTnI的诊断敏感性和特异性分别为58%和94%。CTnT的诊断敏感性和特异性分别为62％和96％。cTnT和cTnI在MI后持续约10天以上，可用于后期诊断。相比之下，血清CKMB在36－48小时即恢复至正常水平。因此，CKMB不能用于晚期诊断，但是其升高可用于估计心肌梗死的范围。
心肌肌钙蛋白在MI时比CKMB的升高幅度大，是具有较高特异性和敏感性的心肌标志物。因此，cTnT和cTnI在CKMB正常，或者有骨骼肌损伤干扰时可以提供很多重要的额外的诊断信息。肌钙蛋白升高的时间与CKMB相似，但是其持续的时间比CKMB更长，约为MI后14天。因此心肌肌钙蛋白对于诊断几天至2周内的心血管事件是十分重要的，此时CKMB已降至正常范围。尽管如此，心肌肌钙蛋白在诊断心肌再梗死方面还是有欠缺的，因为他们升高的持续时间太长（cTnT：14天；cTnI：7-10天）。
肌钙蛋白和预后
心肌肌钙蛋白在预测ACS预后方面也有重要作用，其升高的预后判断价值已经在ST断抬高（Q波）的MI（STEMI），无ST断抬高（无Q波）的MI（NSTEMI），不稳定心绞痛方面进行了调查。
肌钙蛋白和MI预后预测
在AMI病人中发现了以下事实：
· 在对无ST段抬高的ACS病人中进行溶栓治疗时发现：cTnI的升高与42天死亡率呈正相关。
· 在一个21个协作组，18982例ACS病人参加的调查研究中发现：血清cTnT和cTnI浓度的升高和30日以内心脏死亡以及再梗死密切相关（OR：3.44，95%DE 可信区间：2.94-4.03）。肌钙蛋白的升高对ST段抬高的心肌梗死（OR：3.11）以及非ST段抬高的心肌梗死（OR：2.79）的长期生存（5月-3年）具有预测性。
· GUSTO-Ⅱa调查者曾经报导过相似的研究，GUSTO-Ⅱa实验收集了734ACS病人血清cTnT检测的基础值，峰值，8小时和16小时的cTnT浓度。CTnT基础值阳性的病人（0.1ng/Ml），30天以内的死亡率是10％;而后期cTnT升高的病人，死亡率只有5%；cTnT从不出现阳性的病人，死亡率0%。通过对基线特征的判断，cTnT阳性测试可用于预测30天至1年的死亡率，8小时和16小时的浓度可用于加强此方面的预测。
肌钙蛋白和不稳定型心绞痛以及NSTEMI的预后评估
血清cTnT和cTnI的升高可用于诊断不稳定型心绞痛和NSTEMI的微小心肌梗死，并且可用于反映疾病的严重程度。这在FRISC实验中已经得到了证实，该研究表明：非介入性治疗的病人中，肌钙蛋白的升高可以增加严重的3腔病（severe 3-vessel disease？？？）的风险。
在不稳定型心绞痛（UA）和NSTEMI中，血清肌钙蛋白的升高与早期以及晚期预后不良有关。
· 在一项以7个临床试验，19个多中心协作研究，5360例检测cTnT和6603例检测cTnI的病人为资料的meta分析表明：cTnT阳性（6.0vs1.5%，28周）或者cTnI（5.5 vs 1.7%，10周）中一项阳性的病人死亡率较高。
· 另外一项meta分析以21组研究为基础，对3579例无ST段抬高的ACS病人，进行30日的跟踪访问，2227例进行了长期的随访（5个月至3年）。发现：心肌肌钙蛋白阳性（ cTnT或者cTnI）的病人，近期死亡率（5.9％ vs 1.3％）和远期死亡率（10.1％ vs 4.0％）均较高。
· 一份来自TIMI 11A的报导评估了597例UA和NSTEMI病人，14天内非致命性的梗死和缺血的再发生率比较频繁。心肌肌钙蛋白升高在CKMB正常的ACS病人中可以更为微小的心肌梗死。正是因为心肌肌钙蛋白的此特征，加上在30%的UA病人中发现了肌钙蛋白的升高，产生了今天的“微小梗死（microinfarction）”的概念。这个（微小梗死）时间很短，但是确有心肌梗死，而CKMB不能敏感地检查出来。曾经有这样的假设：心肌肌钙蛋白单独升高可能是由于心肌细胞膜通透性增高，在心肌缺氧但是尚未发生梗死的时候，释放了2%－6%以游离形式存在于心肌细胞内的心肌肌钙蛋白。
虽然至今对缺氧的定义还不明确，但是肌钙蛋白升高而CKMB正常的ACS病人却是预后不良的高危因素，如：死亡，非致死的心肌梗死的复发，以及需要血管再通（revascularization）等。目前，正在积极探索一些新的治疗措施以用于不稳定的冠状动脉粥样硬化（CAD）的治疗。肌钙蛋白作为一个高危的标志物，对于不稳定的的CAD病人选择恰当的治疗措施以改善预后，将是有力的工具。
肌钙蛋白在术中心肌梗死中的运用
对于术中心肌梗死的诊断尤为困难，因为在手术中常有骨骼肌的损伤，肌钙蛋白此时起着重要作用。
A, CABG：术中心肌梗死，其定义为术中心电图发现异常Q波，发生率约2%-4%。心肌损伤也可以发生在心电图没有改变的时候。肌钙蛋白是特异性和敏感性较强的诊断术后以及冠状动脉旁路移植（coronary artery bypass grafting,CABG）新梗死的标志物。一项以590例病人的研究证实：血清cTnT浓度大于3.9ng/ml，则CABG术后24小时被诊断为术中心肌梗死，其特异性和敏感性分别为94%和90%。
B，非心脏手术：肌钙蛋白是诊断非心脏手术（通常是血管手术）术中心肌梗死的理想指标。一项对血管手术病人的分析表明cTnT诊断术中心肌梗死（定义为超声心电图发现新的心壁区域运动异常）是值得期待的。其还可以预测6个月内的死亡率，28例cTnT大于1.5ng/ml的病人，和低值组相比，死亡明显较高（21% vs 6%）。229例大动脉手术病人中，8例（3%）被诊断为术中心肌梗死，伴随cTnI升高和ECG改变，或者是尸检发现。18例病人（8%）在术后6个月死亡。这些结果表明：cTnI不仅可以作为院内危险因素（in-hospital risk），而且可以作为长远指标来判断后期疾病发展。
表2，心肌肌钙蛋白的优点和缺点（已经将表格转化为表述）
优点：1，是风险等级划分的有力工具；2，具有高度的敏感性和特异性，即使在骨骼肌发生损伤以及手术的时候；3，检测两周以内的心肌梗死，检测微小心肌梗死（CKMB不能）。
缺点：1，因其窗口期长而不诊断再梗死以及判断梗死范围的能力差；2，症状发生后6小时诊断敏感性较差。
肌酸激酶（CK）
CK存在于骨骼肌和心肌细胞，在这些细胞发生坏死时释放入血，因此CK对于心肌坏死来说是一个敏感的指标，但是其特异性不强，因为骨骼肌损伤时血清CK浓度也会升高。CK有三种类同工酶（CKMM，CKMB，CKBB），通过电泳可以进行区分，虽然CKMM在骨骼肌和心肌含量均较高，但是CKMB在心肌含量较高，因此，相对于总CK，其特异性和敏感性更强。此同工酶还占骨骼肌CK的3%，也少量存在于小肠，膈肌，卵巢，前列腺之中。因此，在以上器官受到损伤时，其特异性也受到了限制，尤其是骨骼肌损伤。在骨骼肌损伤时，CKMB可以加强表达，导致CKMB同工酶含量增多，进一步限制了其特异性。
CKMB可以通过快速的，可靠的，低成本的，自动的方法检测，在临床实践中广泛应用，与新的指标出现之前，是诊断金标准。血清CKMB在症状发生6小时以后升高，在症状发生之前检测敏感性较差。对于心电图不能提供诊断的病人，每3小时检测一次CKMB，其敏感性为90%。而且认为对于起初无ST段抬高的病人来说，其比连续心电图监测更准确。
CKMB在心肌梗死发生后3-4小时内升高，与肌钙蛋白持续10-14天相比，其24-36小时降低至正常范围。这就意味着CKMB不象肌钙蛋白那样，能用于晚期AMI的诊断。尽管如此，其可以被用于判断心肌梗死范围，如果CKMB下降后再升高，意味这心肌再梗死。通过一系列的检测，绘制升高降低曲线，对于维持心肌梗死的诊断特异性是十分重要的。这个方法不包含早期诊断心肌梗死（1-3小时），但是可用于诊断发生后几天判断心肌的再梗死。
表格2：CKMB的优缺点（转化为以下表述）
优点：1，快速，廉价，准确的检测；2，在所有的检测中具有高度的敏感性和特异性；3，可以用于诊断再梗死。
缺点：1，在骨骼肌损伤或者手术时特异性降低；2，在症状发生6小时内以及36小时后诊断效率差；
表格3：CKMB亚型的优缺点（转化为以下表述）
优点：早期诊断心肌梗死
缺点：1，特异性与CKMB相似；2，目前的检测方法不成熟，便捷
CK亚型
CKMB特殊的亚型已经被确定，这些亚型与羟基肽酶（carboxypeptidase enzyme）活性有关，羟基肽酶清除CKMB2末端的赖氨酸残基，产生CKMB1。赖氨酸残基的数量可以通过电泳得出，距离阳极较远的亚型数量较少。基础氨基酸的丢失将导致构型的变化，通过电泳可以将其分离。虽然有4种潜在的亚型存在，但是只有3种存在于体内：两端赖氨酸羟基化的组织亚型；赖氨酸阴性的B链亚型；无赖氨酸的最终转化产物。这是因为对于B链赖氨酸的分离具有偏爱性，赖氨酸阳性的M链与赖氨酸阴性的B链不可能以相似的浓度同时存在于血浆中（有点类似于HbsAg和HbsAb—译者）。MB2亚型包含组织亚型加上赖氨酸阴性的B链亚型，MB1包含数量较少的赖氨酸阳性的M链和赖氨酸阴性的B链，以及最终转化产物。
和肌红蛋白一样，CKMB亚型是用于排除胸痛病人心肌梗死的标志物（表4）。因为CKMB2在心肌梗死发生1小时后就能释入血，CKMB的升高中，CKMB2占的比例较大（CKMB2/CKMB1>1.5），其可以预示心肌梗死早期。同样地，CKMM也有3种亚型，通常使用MM3/MM1>0.5为诊断标准。其使用常常是和CKMB联系起来的，因为亚型比例的减少和CKMB的升高是同步的。尽管如此，他们（CKMM亚型）仍然缺乏组织特异性，和总CK面临的问题相似。
CK亚型可能是特异性和敏感性最强的AMI早期诊断标志物（12小时）。CKMB/CK比例的升高，CK正常，仍然可以预示心肌缺血损伤。诊断AMI的典型标准需要总CK升高至正常范围的两倍，同时CKMB升高，梗死的范围可以通过CK，CKMB反映，其与预后有直接的关系。PURSUTT实验观察了8250例病人发现：死亡率与CKMB升高的时间以及程度有关。当峰值CKMB正常，这些病人为不稳定心绞痛时，30天和6个月的死亡率分别是1.8%和4%。而当CKMB峰值在正常上限10倍时，其死亡率则分别上升到8.3%和11%。GUSTOⅡb搜集了11725例病人，结果与此相似。
因为CK是在梗死后1-2天降低至正常范围的，重复取样可以用于检测心肌梗死范围。CK正常化后的再升高则预示心肌梗死的再次发生或者梗死范围的扩大。使用高压电泳法检测CK亚型，为早期诊断心肌梗死提供了机会。尽管如此，仍然需要发展大批量检测的商品试剂盒。
肌红蛋白
肌红蛋白是无所不在的蛋白，其分子量是17800KD，因其体积较小，因此可以从损伤的组织快速地释放出来，其在血浆的半衰期约为8-10分钟，虽然肌红蛋白很早就被认为是心肌标志物，但是因其特异性问题，使用一直受到限制，因为骨骼肌中也含有肌红蛋白。尽管如此，最近又重新对肌红蛋白产生了兴趣因为它可以作为潜在的心肌损伤的早期标志物。肌红蛋白在心肌损伤后约1小时开始升高，12-24小时降低至正常范围。许多临床实验评估了肌红蛋白作为心肌损伤早期标志物的作用，对已经发生症状6小时的病人进行检测，其敏感性为79-100%。进一步发现：联合使用肌红蛋白与CKMB亚型，是最早好的早期排除AMI的指标，其症状出现4小时后的阳性预测值为100%。如果肌红蛋白在4小时内还没有升高，则有急性症状的病人患AMI的几率相当低。
肌红蛋白极其快速地升高和降低，是早期再灌注成功的标志。血清肌红蛋白的升高似乎对ACS病人疾病的进展具有预测价值。来自TIMI 11A的数据分析表明：血清肌红蛋白基线浓度为100mg/L，与6个月内的死亡率和梗死相关动脉（infarct-related artery）的栓塞密切相关。肌红蛋白的升高必须得到其他标志物的支持，比如其他晚期释放的蛋白质，如CKMB和肌红蛋白。这是为了防止症状发生前12-16小时已经与心、心肌梗死发生。使用肌红蛋白和其他标志物似乎有额外的预后诊断价值，其他报道发现：血清肌红蛋白的升高，其6月内死亡率增高比例与已有cTnI升高的病人相似，但是其绝对值稍高（4.9% vs 1.6%）。
肌红蛋白的心肌特异性可以通过结合其他标志物来加强，比如骨骼肌特异性标志物如碳酸酐酶Ⅲ，心肌特异性的标志物如肌红蛋白，或者计算肌红蛋白在过去1-2小时的改变情况。这些所有的措施都改善了临床准确性，肌红蛋白与cTnI或者cTnT结合被认为是最有效的心肌标志物。
乳酸脱氢酶（LDH）
LDH通常和AST以及CKMB一起诊断AMI，这种检测早已被特异性更强的方法取代了，LDH是一个四聚体，其分子量为135000道尔顿。其有M和H亚单位组成，共有5种同工酶，心脏主要包含LDH1和LDH2，红细胞，肾脏，胃，胰腺是LDH1的其他组织来源。相比之下，LDH5则主要见于骨骼肌和肝脏。血清LDH活性在心肌梗死发生10小时以后升高至异常范围，24-48小时达到峰值，持续升高6-8天。认为LDH的释放比例（心肌释放到血清的LDH的百分比）不会因为再灌注而改变，引起了一些人使用LDH去比较接受和未接受溶栓治疗的病人。因为肌钙蛋白是特异性较强的指标，而且持续时间也较长，目前推荐不再用LDH作为心肌梗死的诊断指标。
心肌脂肪酸结合蛋白
脂肪酸结合蛋白是分子量较低的蛋白，其释放与肌红蛋白相似。尽管如此，和肌红蛋白相比，心脏中的脂肪酸结合蛋白要比骨骼肌中多，使得其成为一个潜在的特异性强的指标。他是一种细胞内重要的脂肪酸转运蛋白，心肌梗死后，其浓度升高，特异性可以和肌红蛋白相比，组织分布需要进一步研究。因为其含量丰富和潜在的敏感性，如果它具有足够的特异性的话，将在临床上有激动人心的应用。尽管如此，检测脂肪酸结合蛋白还不是一个广泛升高的指标，也没有被采纳作为心肌损伤标志物。
烯醇化酶（enolase）
烯醇化酶在许多组织都存在，催化2磷酸甘油转变为磷酸烯醇式丙酮酸。该酶以2聚体的形式存在，由α，β，γ三个亚单位组成，分子量约为90KD，每个亚单位都是不同的基因的编码产物，共有5种存在形式（αα,αβ,ββ,αγ,γγ）,αβ烯醇化酶主要存在与心肌中，ββ主要存在于骨骼肌中，γ亚单位主要存在于神经组织。β亚单位占人类烯醇化酶的90%，αβ和ββ在AMI后12-48小时升高，和CKMM一样，烯醇化酶也需要合成后修饰。
目前，检测β烯醇化酶似乎不能区分骨骼肌损伤和心肌损伤，针对αβ的检测方法似乎更有用。尽管如此，假如病理状态影响了心肌或者骨骼肌而影响了烯醇化酶同工酶的分布的话，这个检测方法也不是特异的。由于该标志物的诊断窗口与CKMB相似，故其临床作用可能不大。
肌球蛋白碎片
肌球蛋白由6种蛋白组成：2条重链（每条20KD），两对不同的轻链（20-26KD）。分别为MLCⅠ和MLC Ⅱ。主要通过改变钙离子的流量而参与调节肌球蛋白个肌动蛋白的相互作用。肌球蛋白的轻链和重链都是心肌损伤的敏感指标。
肌球蛋白轻链（MLC）
如果不能进一步弄清楚心肌和骨骼肌肌球蛋白轻链的结构，其针对心肌损伤的特异性将受到限制。当细胞发生坏死时，这两种肌球蛋白轻链都从细胞收缩器上游离下来。其在心肌储存并早期释放，因此可以在症状发生6小时内进行检测。其可以持续升高7天以上因为细胞收缩器不停地裂解。这是一个比较敏感的心肌损伤指标，在某种程度上是因为其可以在两周内进行回顾性诊断。不稳定心绞痛病人MLC水平升高（也有可能是以前的心肌梗死造成的），则冠状动脉疾病较为严重的或者AMI预后不良，包括死亡。因其半衰期较长，故对心肌再梗死不敏感。尽管如此，仍然搜集更多的样本，以及减少骨骼肌和心肌细胞抗体之间的交叉反应以使以上评价更准确。
肌球蛋白重链（MHC）
MHC是较大的碎片，在释放之前先从其他蛋白质上游离出来。MHC在心血管时间发生48小时以内不会出现在血清中。6-8天达到高峰，持续升高10天左右，可长期回顾性检测心肌坏死。和其他结构蛋白不同，在心肌损伤早期不会释放。心血管手术后，MHC可见升高，但是在MI手术时升高较多。
肌钙蛋白具有高度的敏感性和特异性，在心血管时间发生4小时内升高，诊断窗口长达14天，使得其和CKMB以及肌红蛋白一起成为目前倍受喜爱的诊断心肌梗死的指标。因为肌钙蛋白具有上述特征，肌球蛋白和烯醇化酶的使用受到了限制。
最新的研究：一些新的标志物
以上所讨论的生物化学标志都是细胞的组成成分，在各种介入治疗或者心肌梗死后释放至外周循环。相比之下，新一代的标志物注重检查该时间之前。这些标志物，比如凝集蛋白，细胞黏附分子，反映的则是ACS的病程。包括斑块破裂，血小板聚集，血栓形成以及心肌坏死。
已经搜集到了足够的证据证明炎症在动脉粥样硬化形成中起着一定的作用，包括不稳定斑块的形成以及斑块的破裂。因此某些炎症反映的介质，包括急性时相蛋白，CRP，血清淀粉酶A（amyloid A）,细胞因子如IL-1，IL-6，肿瘤坏死因子α，以及各种各样的细胞黏附分子，都可以作为动脉粥样硬化以及急性心血管事件的标志物。
以下内容略（主要讲述一些新的标志物的特征）
以下是我个人翻译这篇文章的一点体会，写出来与大家交流，才疏学浅，有不妥之处，欢迎批评指正。
1，长期以来，检验与临床脱节比较严重，以致于大多数检验工作者参加工作后，逐渐麻木于日复一日的常规工作，而很少专注于对实验室指标的理解和判断。似乎对于我们来说，做个结果准确的报告，发出去，下班了事，剩下的事情交给临床医生吧。当然，这种情况的形成与检验工作者的主观原因有关，更多的是由于目前的客观体制问题，整个医疗体制给我们检验的空间很小。检验的空间是靠一点点争取的，检验地位的提高，任重而道远，需要我们不停地努力提高自身整体素质，拓展检验医学领域，积极参与解决临床问题。我个人的工作体会，检验结果准确性是检验医学的重要内容，但是绝对不是唯一内容，我们还应该肩负起科学应用和解释实验室指标的任务。拿心肌损伤标志物来说，相信不少同行和我翻译此文前的理解相似：心肌损伤标志物主要用于诊断AMI，这个理解是正确的，却是片面的。我们首先要改变自己的观点：心肌损伤标志物不仅用于AMI的诊断，还至少应用于以下几方面：A，AMI的排除（与其他相似疾病的鉴别诊断）：来了一个疑似AMI的病人，如果诊断不了，我们就需要排除这种疾病，在什么时候该选用什么样的组合进行排除，如何早期排除以免延误治疗等，都是心肌损伤标志物的应用。肌红蛋白与CKMB亚型，排除AMI的良好指标，如果肌红蛋白在4小时内还没有升高，则有急性症状的病人患AMI的几率相当低。B，AMI预后评估：疾病的预后评估是实验室指标的重要用途，CKMB，肌钙蛋白以及肌红蛋白都可以用于AMI预后的判断，其中以肌钙蛋白的报道较多，预测效果也相对较好。而CKMB则可以用于估计心肌梗死范围，这是其他指标不具备的；C，治疗措施的制定与评价：典型的就是采取治疗措施（如溶栓后），如何评价是否有效。
2，心肌损伤标志物，不能以简单的好坏来评价，所有的心肌损伤标志物更有利弊。首先升高时间越早越好，早期诊断可以较燥制定治疗或者预防措施，提高患者的生存率；在升高时间上，则不是越长越好，持续时间长，虽然有利于AMI的后期诊断，却不利于心肌再梗死的诊断。比如大家通常认为肌钙蛋白好，特异性强，敏感性也强，但是其却不能用于诊断心肌再梗死，而CKMB能.
3，合理搭配和选择心肌损伤标志物：标志物的选择应该是以其各自的优缺点为基础，比如：胸痛5天来就诊，则CKMB不能选择，而应该选择LDH（虽然此指标特异性不强）或者肌钙蛋白；胸痛1天来就诊，则选择CKMB较好，虽然其特异性不及肌钙蛋白，但是经济，而且此时CKMB刚好处在峰值。有的医院把CKMB和肌钙蛋白一起检测，如果仅仅是为了诊断AMI，则缺乏科学性，因为肌钙蛋白升高较CKMB早，持续时间较CKMB长，特异性较CKMB强，显然二者没有必要同时检测，而应该根据患者发病时间以及经济能力老考虑进行选择。胸痛1小时，怀疑AMI，则最好选择肌红蛋白，虽然其特异性不强，但是能最早诊断AMI，而且还能排除。
4，心肌损伤标志物的检测注意结合实际，当前很多医院心肌损伤标志物的组合通常是一成不变的，从经济效益的角度来讲，益处不言而喻，但是从学术，科学的角度来讲，应该是个体化检测，结合实际（发病时间，检测目的），选择项目或者项目组合（本文仅讨论学术，而不涉及医院经济效益）。比如，怀疑术中发生了心肌梗死，则选用肌钙蛋白较好，而不宜选择CKMB，CK，LDH，肌红蛋白等。
5，心肌损伤标志物的发展方向：目前的心肌损伤标志物多多是心肌坏死时释放入血的心肌细胞内物质（结构物质，酶等），换句话说，也就是心肌发生了一定程度的坏死，才释放入血，显然是马后炮。上医治未病之病，今后的心肌损伤标志物将更注重预测而不是诊断，这从理论上说是行得通的，因为心肌损伤发病是个连续的过程，其炎症反应的实质早已被大家所认识，那么检测炎症介质（白细胞介素，肿瘤坏死因子），或者检测因心肌损伤引发生理反应产生的物质（如CRP）等，就可以达到早期预测，诊断的目的。文章的最后列举了一些新的指标（未翻译），都属此类，虽尚不成熟，但是却代表了今后的发展方向。这一类物质应该算是广义心肌损伤标志物。
一家之言，仅供参考。需要原文者请PM.或跟贴留下e-mail.
谢谢楼上的朋友，受益匪浅。我们的确还有好多工作要做，不然真的没有前途了。
恩，真的不错啊！
谢谢，的确还有大量的工作需要我们继续努力，相互加油。
谢谢，很有道理。麻烦下需要原文：shui-fu@sohu.com
谢谢,楼主辛苦
shui_fu wrote:
谢谢，很有道理。麻烦下需要原文：shui-fu@sohu.com
等几天给你email过来.
受益匪浅.谢谢楼主!
hzdlj,我在检验的坛子里看到你的很多贴子,都是你的一些心得和体会,给我很多启迪和帮助.如果不是用心去做检验是写不出这些心得的,这一切都是在实际工作慢慢积累而成的,非一日之功.
我很想知道你这些原文是出自何处,应该如何查找那些国外的资料呢?
famsking wrote:
hzdlj,我在检验的坛子里看到你的很多贴子,都是你的一些心得和体会,给我很多启迪和帮助.如果不是用心去做检验是写不出这些心得的,这一切都是在实际工作慢慢积累而成的,非一日之功.
我很想知道你这些原文是出自何处,应该如何查找那些国外的资料呢?
可以上上检索知识交流版,学学怎么用PUBMED,特别是东北石头大侠的PUBMED视频教程.向URL大侠学习怎么用google,看一下黄教授检索经验,这篇文章是从PUBMED上查出来的.
也来凑凑热闹！
关于心脏标记物的知识
1954年,门冬氨酸氨基转移酶(AST)作为首个心脏标志物被应用于临床，半个世纪以来，医学工作者陆续发现许多心脏生物标志物，其中部分心脏标志物已在临床实践中逐步得到应用，心脏标志物为临床提供了方便、非创伤性的诊断检测依据。
目前临床应用的心脏标志物大致可分为三类：一类是主要反映心脏组织损伤的标志物；第二类是了解心脏功能的标志物；第三类是作为心血管炎症疾病的标志物。
一、反映心肌组织损伤的标志物
临床实践中已陆续发现多种反映心肌组织损伤的标志物，包括反映心肌缺血损伤的标志物，如缺血修饰白蛋白、髓过氧化物酶、CD40配体等；心肌缺血坏死早期暨发病6h内的标志物，如肌红蛋白、脂肪酸结合蛋白、糖原磷酸化酶BB同工酶等；心肌组织损伤坏死的确定标志物，如如心肌肌钙蛋白等。而AST、乳酸脱氢酶（LD）及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶等因灵敏度和特异性都相对较差，在心肌损伤的诊断检测中已不再应用或逐步停用。
近10年的临床实践证实，心肌肌钙蛋白（cTn）是目前临床敏感性和特异性最好的心肌损伤标志物，已成为心肌组织损伤（如心肌梗死）最重要的诊断依据。在不能使用cTn的情况时，也可以使用CK－MB质量（CK-MB mass）检测。
cTn检测在急性冠状动脉综合征（ACS）中的临床用途主要有：协助或确定诊断；危险性分类；估计病情；治疗指导。在考虑心肌梗死（MI）诊断时，心肌标志物检测结果的评价应结合临床表现（病史、体格检查）和心电图（ECG）检查的结果。cTn或CK-MB mass的检测值高于参考范围上限值的ACS病人存在心肌损伤，结合相应的临床表现或ECG检测结果，可以考虑诊断为MI，属高危险性。这些病人应尽快得到有效治疗，以减少危险性。
cTn的临床应用正在不断增加。据不完全统计，美国约90％的实验室已开展cTn的检测，3年中增加了2倍；CAP的2002年心肌标志物室间质评中，开展cTn检测的实验室数超过3500，比1999年增加123％。我国的许多医院检验部门也已开展了cTn检测。
临床现今应用的心肌肌钙蛋白I（cTn I）或心肌肌钙蛋白T（cTn T）的检测方法对心肌特异性都已达到100％。由于目前的检测方法在绝大多数健康人中检测不到cTn，因此外周血中出现任何一种可检测到的cTn必然是心肌细胞受损伤的结果。
cTn可以用高度敏感的免疫化学发光法作定量检测，也可用固相免疫层析法作快速定量检测，但固相免疫层析法的检测灵敏度相对稍差，检测范围相对较窄。
检测cTn I或cTn T在了解心肌损伤时的临床价值相同。检测cTn T的试剂只有一家厂商生产；而检测cTn I的试剂很多，并得到广泛应用。各种cTn I分析方法测定结果之间存在明显差异，最大甚至可达100倍左右。不同的cTn I检测方法有着不同的临界值，这一问题应引起充分关注。最近在cTn I参考物的标准化方面取得了突破性的进展，已有可能是某些检测cTn I方法的测定值具有一致性，但在检测标准化中人存在不少问题尚未得到很好解决。标准化实现之前，参考范围、临床决定限只能因检测方法不同而异。
为使cTn临床应用更科学合理，国内外的有关学术团体如中华医学会检验学会、国际临床化学联盟（IFCC）、美国临床生化学会（NACB）、欧洲心脏病学会（ESC）、美国心脏病学会（ACC）、美国心脏学会（AHA）等先后发表许多有关cTn临床应用的建议或导则的重要文件。
国内外的有关学术团体对疑为急性心肌损伤时检测cTn的标本采集时间的建议几近一致。有临床数据显示，若急性心肌梗死（AMI）后<60min内得到治疗，死亡率约为1％；若AMI后6h才才得到治疗，死亡率约为10％～12％。假定这呈线性关系，则可推论AMI后得到治疗的时间每延长30min，死亡率约增加1％。因此，上述文件都提出检测cTn的检测周转时间（turn-around time，TAT）应不超过60min。心脏标志物的检测TAT是指从标本采集到临床医生收到检测结果报告的时间。
在临床应用cTn的检测时，确定健康人群cTn参考范围上限（第99百分位值）十分重要，这是判断心肌损伤的临界点。。各生产厂商应该提供根据多个实验室联合研究的结果所确定的各自测定方法的cTn参考范围上限。医院检验部门也可根据条件确定各自方法的cTn参考范围上限。卫生部临床检验中心和全国6个医院曾联合进行了560例表面健康人调查；上海地区也曾进行了358例表面健康人调查。两项调查得到的cTn T参考范围上限值都为<0.01μg/L。
对cTn的分析精密度要求参考范围上限值的CV≤10％，但目前大部分检测方法达不到这一要求，因此应选用一个能达到检测CV≤10％的最低检测值作为临界值应用于临床。生产厂商提供的数据与临床应用研究的结果有时不一致，应提倡临床检验部门根据自己的检测条件，确立检测CV≤10％的最低检测值作为临界值应用于临床实践。
二、了解心脏功能的标志物
大量临床研究表明，A型利钠***（A-type natriuretic peptide, ANP）和B型利钠***（B-type natriuretic peptide, BNP）是目前最重要的了解心脏功能的标志物，正在得到临床的广泛重视。两者分别主要由心房和心室分泌。刺激ANP和BNP释放的主要因素是心肌张力的增加。ANP的分泌释放调节主要在心房储存水平，新合成的很少；BNP的合成、分泌释放调节主要在基因表达水平。ANP和BNP分别与相应的无生物活性的氨基端部分（N-terminal pro- A-type natriuretic peptide, NT-proANP或N-terminal pro- B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）以等摩尔形式同时分泌人血循环。ANP或BNP在外周血中的生物半衰期分别比相应的NT-proANP或NT-proBNP短，在外周血中的浓度也分别比相应的NT-proANP或NT-proBNP低。
ANP或BNP的主要生理作用有：增加肾小球滤过，抑制钠重吸收，促进排钠利尿；使血管平滑肌松弛，降低血压，减轻心脏前负荷，并可抗血管组织增生和纤维化；抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性；以致某些其他激素（内皮素；血管加压素等）活性；抑制中枢和外周交感神经系统活性；抗心肌细胞脂肪分解作用、抑制心肌细胞成纤维细胞DNA合成和细胞增殖、抑制心肌细胞肥大；还可参与凝血系统和纤溶系统调节、减少内皮功能损伤。
心脏利钠***的主要临床用途有：（1）临床诊断和鉴别诊断。如呼吸困难的鉴别诊断（心源性还是肺源性）；充血性心力衰竭（CHF）的诊断；高血压心肌肥厚的诊断等。（2）评价心脏功能。ANP、NT-proANP或BNP、NT-proBNP浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程度的客观指标。（3）心血管疾病预后估计和危险性分类。如心衰的预后评价，预测再次患病率和死亡率；急性心肌损伤后的预后评价，预测再次率和死亡率、估计心肌缺血的损伤范围、ACS危险性分级。（4）治疗效果的监测。ANP、NT-proANP或BNP、NT-proBNP的浓度变化与疗效相关，可根据变化调整药物剂量，估计疗效。（5）其他，如高危人群筛查。值得注意的是，检测BNP或NT-proBNP并不是诊断HF的必要条件，BNP或NT-proBNP的临床应用并不能替代目前常用的实验室检查（如超声心动图；左心射血分数等）。
目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查，以发现是否存在心功能不全。
研究表明，采用EDTA抗凝的标本在送实验室检测前无需特殊处理；塑料或玻璃材料的样品试管对标本和检测都没有明显影响。NT-proANP、NT-proBNP和BNP在体外的稳定性都可以满足日常检测的要求。标本采集时，患者应取相同的体位（NT-proANT和NT-proBNP较少受体位、运动等血液动力学改变的影响）；为避免昼夜节律影响，采样时间也应一致，以便比较。采集前应休息10min，因为活动可使利钠***增高（ANP受运动的影响最大）。某些药物（糖皮质激素、甲状腺素、β-阻滞剂、利尿药、血管紧张素转换酶抑制剂、肾上腺素激动剂等）会影响利钠***的量。饮食习惯（钠的摄入）不同、妊娠后期、临产前以及肾脏功能不全时，利钠***的量可变化。月经周期中利纳***的量无明显变化。
第一代的检测方法主要是竞争法（放射免疫分析法，RIA），受影响因素较多。RIA样品需要量较多（≥1ml血浆），检测前通常需要先萃取，这不但增加了一操作步骤，而且由于萃取的回收率通常只有80％～90％，CV相对较大，降低了检测的精密度。第二代检测方法为非竞争分析法（如IRMA或ELISA），采用双抗体夹心的免疫分析，无需萃取，抗体特异性高，其灵敏性、精密性和特异性比竞争法要好，但耗时仍较长（一般需要5～36h），难以适用于自动化。第三代检测方法主要是酶免疫分析法和化学发光分析法，直接采用血浆或血清，能在自动化分析仪上使用，检测BNP或NT-proBNP仅需数分钟，更适用于临床检验部门的常规检测分析，得以在临床广泛应用。临床较常用的主要是BNP和NT-proBNP的检测分析。一般认为，NT-proBNP半衰期相对较长，浓度相对较稳定，含量相对较高（比BNP约高16～20倍），检测相对较容易，是较理想的预测标志物；BNP半衰期相对较短，在了解病人即刻情况时较有价值。商业竞争使各种检测方法不断问世，但免疫分析方法的不同使检测特异性有所不同，应努力避免如同cTn一样的不同实验室之间的检测结果不一致性问题。
三、心血管炎症疾病的标志物
近年来，C反应蛋白（CRP）等炎症标志物在心血管疾病中的应用受到广泛重视。研究发现，动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外，也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括：激活补体系统；增加分子间黏附作用；增强吞噬细胞对低密度脂蛋白（LDL）的吞噬作用；刺激NO的生成；增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者，具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用。研究表明，个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切；CRP水平与用于心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系。前瞻性研究资料显示，CRP是比LDL-ch更有效的心血管疾病预测指标；CRP在代谢综合征的几乎所有过程中都起着重要的作用，这是CRP与LDL-ch明显不同的另一个显著特点。血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L，因此筛查一定要使用高敏感的检测方法（hs-CRP，能检测到≤0.3mg/L的CRP）。hs-CRP的检测费用远小于其他心血管疾病检查项目的费用。从寿命延长和费用/效果比值这两项指标来看，hs-CRP筛查是高度有效的。美国一些临床医师已将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容之一。hs-CRP临床应用时，应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异；选用的检测方法应注意标准化，使检测结果准确、可靠。目前一般认为，用于心血管疾病危险性评估时，hs-CRP<1.0mg/L为低危险性；1.0~3.0mg/L为中度危险性，>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L，表明可能存在其他感染，应在其他感染控制以后重新采集标本检测。
四、心脏标志物的联合应用
目前临床应用的心脏标志物常常表现为多种临床用途，例如心肌缺血损伤时除hs-CRP和CKMB mass增高，心脏利钠***、hs-CRP在ACS不同阶段如ST段增高的MI（STEMI）、ST段不增高的MI（NSTEMI）、不稳定心绞痛（UA）等也可出现异常变化，呈现出较好的短期和长期心脏事件预示价值；而心衰时cTn也可增高。心脏标志物合理的联合应用正在引起重视。许多临床研究结果表明，心脏生物标志物的联合应用有利于提高心脏生物标志物临床应用的灵敏性和特异性，有助于早期发现心脏疾病（ACS、心衰等）的病人，有助于使病人得到早期诊断和早期治疗、有助于监测病情，有助于估计病人的预后。
五、检测方式
检测心脏标志物采用中心化检测或POCT的方式都可以。如果检测TAT（尤其是检测心肌损伤标志物时）不能达到<60min的要求，应考虑采用POCT方式，以满足临床对检测速度的要求。POCT检测结果应采用定量方式；与中心化检测的方法之间的偏倚应≤20％。POCT的检测操作应遵从生产商要求。
小结
适用于临床的心脏生物标志物应该具有较好的诊断、危险性分类和预后估计的价值；对临床诊治病人有较好的指导价值；分析检测方法应敏感、快速、便捷、费用合理。心脏生物标志物的正确应用有助于明确诊断，避免漏诊、误诊或某些患者盲目住院；有助于尽早进行有效治疗，减少并发症；有助于避免其它更昂贵的检查；从而可以减少医疗资源的浪费，节省相关费用。心脏生物标志物检测结果的解释应结合病人病理生理变化，使其成为观察机体变化的重要手段。临床疾病的发展是致病因素和机体的防御-修复机制之间的动态变化过程，生物标志物只是部分反映了这一变化。心脏生物标志物的应用并不能替代认真的临床观察、分析和判断。
展望未来，临床医学科学研究人员将继续找寻更好的心脏标志物；体外诊断（IVD）试剂仪器生产厂商将投入更多力量研发新的可靠的检测项目；临床医生将根据循征医学（EBM）的研究结果，在临床实践中选用最适合的检测项目；检验医学工作者应积极参与对这些检测项目的应用选择和评价，特别重视检测标准化，在心脏疾病的早期诊断、病情监测、疗效判断和预后估计等诸方面共同发挥重要作用。
楼主说的非常好，我也想看原文，能否Email给我呢，tmmuchen@hotmail.com.多谢啦！
很想要原文，我的email:yangxinxiu@yahoo.com.cn,
谢谢。
楼主说的非常好,我很想要原文，我的email:cym3338@163.com
谢谢。
呵呵，希望能看到更多NT-proBNP的东西，这个现在很受重视
sixwoods wrote:
呵呵，希望能看到更多NT-proBNP的东西，这个现在很受重视
我也比较关注这个东西,前几天刚看了篇文章是关于NT-proBNP的,主要侧重于评价NT-proBNP在预测AHF死亡率的作用,研究发现其与AHF死亡率呈正比,加上肌钙蛋白,若两者同时生高,则死亡率更大.
NT-proBNP不知道能不能作为心肌损伤标志物?
楼上几位同行,文件已经通过电子邮件发出,也可以去我的网络硬盘下载.
已经成功地保存在Mofile
文件提取码： 4064056139016941
当您的朋友需要提取此文件时只需:
匿名提取文件连接 >
或登录Mofile，使用提取码 4064056139016941 提取文件
楼主好厉害啊，我也想要原文，我刚才在硬盘上没下下来，能不能麻烦你发到我的邮箱里啊，wujie19830827@163.com
收到了谢谢啊。
发现原来没收到，能不能麻烦发到我邮箱啊，急需wujie19830827@163.com
wujie19830827 wrote:
发现原来没收到，能不能麻烦发到我邮箱啊，急需wujie19830827@163.com
重新发了一遍．
谢谢,很有意义,整理成doc
心肌损伤标志物.doc (75.5k)