2002-12-24
一 适应生物学新要求开发新的给药赋形剂
随着药物分子的变大和复杂性的提高，药物释放面临的挑战越来越大。由于市场上大量生物技术药物的出现，并且在未来5年内生物技术药物的数量可能会更多，药物释放面临的障碍必须加以解决。研究人员当前面临来自两方面的挑战，一方面是为已有的药物发现更安全、更有效的给药赋形剂（delivery vehicles），另一方面要为新药开发给药系统（delivery systems）。增强的药物制剂和先进的给药系统可为生物技术药物提供可能应用的技术，并保障病人对这些药物的顺应性。
对于生物技术药物已有许多给药方法，包括注射、口服、透皮、鼻腔和微型输注。研究人员正在试图克服传统疗法带来的疼痛和不便，同时设计为发挥最大效力而使药物在某一特定的时间和部位发生作用的给药系统。
1 口服给药系统
口服给药（以药丸或液体的形式）很大一部分在消化过程中丢失并通过肝脏消除，而保存下来的部分又可能对肠道产生刺激。Elan（位于爱尔兰都柏林）为了满足称之为药物生物配置（biodisposition）（溶解、传送、分布和代谢）的基本因素，推出了口服释放给药系统。口服给药的障碍包括代谢和溶出量以及局部渗透性。Elan的PROMDAS反义技术可在胃中保护药物，使其在以后释放。这种制剂可以片剂、胶囊剂等固体口服剂型提供，而且对于与蛋白质过量生成有关的疾病可以奏效。EIan已与Isis Pharmaceuticals Inc.（位于加里福尼亚的Carlsbad）合作，研究寡核苷酸（oglionucleotides）的口服给药。
对于水溶性不好的药物来说，在做成制剂的过程当中存在着相当大的困难。高达40%新化学实体（NCE）的一个显著特点就是水溶性不好。为了避免不希望有的通常产品所具有的特性，诸如起效慢、口服生物利用度低、在食物存在或不存在情况下药物吸收的变化性等，Elan的纳米晶体（NanoCrastal）技术可以改善活性药物成分的行为。
2001年11月，为了对其低剂量口服α-干扰素（interferon alpha）产品治疗HIV感染患者由人乳头瘤病毒引起的口腔疣着手进行临床研究，Atrix Laboratories Inc.（位于科罗拉多的Fort Collins）向FDA提交了新药临床申请（IND）。该公司的总裁兼首席执行官David Bethune称：“低剂量口服α-干扰素以锭剂形式给药，可使其在嘴中慢慢溶解。除了没有多少明显的不良反应之外，该制剂使用更为方便，成本更加节省，而且不需要冷藏。”
Atrix目前正在对各种代表性的专利产品进行开发，包括：一种可生物降解的、缓释的、供局部或全身使用的，用于蛋白质和多肽在几分钟到数月时间跨度内给药的埋植剂（implant）；一种预制的快速作用的局部或全身给药的薄膜（film）；一种局部的为水不溶药物提供两阶段经皮给药的凝胶（gel）；和一种抗水的局部用的、供无论是湿的还是干的表面缓释给药的凝胶（gel）。Atrix已与若干制药公司建立了战略联盟，包括辉瑞（Pfizer）、Elan、Sanofi-Synthelabo、藤泽（Fujisawa Healthcare Inc.）、Collagenex Pharma ceutical Inc.Medigene AG和诺华（Novartis），在新产品的开发中应用其各种给药技术和专门知识。
2 透皮给药系统
蛋白质和多肽的透皮给药避免了胃肠的降解和首过效应，很容易达到给药终点。透皮贴剂是从贴剂中的贮存器通过皮肤慢慢给药。用于治疗高血压、心绞痛和其他一些疾病的贴剂，通常输送的都是能通过皮肤扩散的小分子药物。
ALZA（位于加里福尼州），现为Johnson＆Johnson（位于新泽西的New Brunswick）的一部分，自1981年以来，总共推出了7种可控经皮给药的不同贴剂，其中每一种都是在其治疗类型中第一个上市的透皮制剂。这些贴剂是专为下列患者给药而设计的：运动病患者、心绞痛患者、高血压患者和需要进行雌激素替代的患者。此外，ALZA还应用口服、透皮、植入和脂质体给药系统，为其他制药公司开发可提高治疗价值的产品。
ALZA新的给药技术，包括DUROS内植物、E-TRANS电输送、Macroflux皮肤界面和 AMAMER贮存注射技术，为现在和未来的治疗提供了多种改进方法。为了提供比现在用于蛋白质、多肽和大分子生物技术产品给药更方便、更舒适的替代方法，该公司设计了各种新的给药系统。
理想的疫苗给药应该是有效、安全和使用方便，并为公众所接受，还要满足某些特殊要求，如旅行者自己使用或小儿科应用等。经皮疫苗给药提供了有力的免疫刺激，同时被证明是安全的，这是因为表皮中的朗氏细胞（Langerhans cell）可以保存疫苗。脆弱的皮肤角质层是很容易渗透的，关键的问题是使配制好的药物透过朗氏细胞。曾经有一种经皮贴剂是用水合的方法破坏角质层，使其变得可以被渗透。后来，角质层改用辅药来刺激。透皮贴剂是通过皮肤给药的，而经皮贴剂是把药物输送到表皮的朗氏细胞中、表皮大约占25%，这些细胞对微生物世界提供了有效的防护壁垒。Iomai 公司（位于马里兰的Gaithersburg）是经皮免疫（TCI）的创始者，该公司正在将此项技术的应用扩展到能够预防或治疗感染性疾病和肿瘤疫苗的开发。
Iomai的科学家及其里德陆军研究所（Walter Reed Army Institute of Research）的合作者们已经证实了TCI的可行性。Ⅰ期临床研究结果表明，从大肠杆菌衍生而来的热不稳定肠毒素（enterotoxin），当以不同剂量通过贴剂经皮给药时，可以安全地诱发出与口服免疫具有相同数量级的免疫反应。这些发现对于实施替代针和注射器的有效疫苗给药战略具有重要意义。无针给药现已成为一个全球性的发展重点，因为由于针头的重复使用和处置不当而发生与针头有关的疾病时有发生。
Bioject Medical Technologies公司（位于俄勒冈的Portland）是一家无针给药系统的开发商， 2001年10周该公司宣布，Dale and Betty Bumpers疫苗研究中心（位于马里兰的Bethes da）在应用Biojector-2000（B-2000）进行其第一个艾滋病疫苗人体临床研究。受试者将在试验期间接受上臂用B-2000系统给药的3个1ml肌肉注射，Bioject的主席、总裁兼首席执行官Jim O′Shea称："B-2000是唯一经FDA批准的无针肌肉注射器。"
Bioject技术的工作原理是将液体药剂加快到很高的速度，使其通过压在皮肤上极小的针孔。这样就产生了一个极细的液流，穿透皮肤，在几分之一秒内将药剂输入进去。Bioject 系统是为被注射药剂舒适、准确、快速给药又不使用针头而设计的。该系统既可肌肉注射，又可皮下注射多达1ml体积的药液。B-2000于1993年经FDA许可上市，用于包括疫苗和其他可注射的液体药剂皮下或肌肉注射给药。因为不使用针头，该系统为保健工作者提供了空前水平的免于针头伤害意外事件的发生。Biojects的合作伙伴有Amgen（位于加里福尼亚的Thousand Oaks）和Serono（位于马萨诸塞的Rochland）。
3 吸入给药系统
蛋白质和多肽通过肺部向全身循环给药可以达到极佳的生物利用度，这是因为呼吸道表面积大，空气-血液屏障低和蛋白酶相对缺乏的缘故。对各种给药战略的优化需对以下诸方面进行深入的了解，包括影响气雾剂在肺部沉积的各种因素和此类药剂的诸多改进方法，以及蛋白质和多肽在呼吸道中解剖学分布等。虽然吸入器多年来一直用于治疗气喘，最近也用来治疗囊性纤维化，但通常只有10%的药物能到达肺的深部。Battelle Pulmonary Tech nologies（BPT）（位于俄亥俄的哥伦布市）和其他一些公司都在设计应用压缩空气和药物粉末的吸入器，目的是把更多的药物推进到肺的足够深部使药物可以有效地被吸收。
电流体动力学（EHD）技术是建立在一个电喷装置基础之上的，通过这种装置可把药剂和颗粒调整成适用于支气管的1～6μm的大小。使用这种专有的方法可以把液体变成肺部给药的气雾剂。BPT的Mystic器具可把药物颗粒以高于90%的效率输送到肺部，不需要任何液体推进剂或其他压缩系统，而且没有不良的副作用。这种器具体积小，使用方便，适用于各种药物的给药。
这种靶向沉积的给药系统比目前市场上的计量吸入器和干粉吸入器要先进得多，因为这两种器具实际上只能输送5%～20%的药物粉末，因为它们大部分被粘在了口水中；而且在每次使用时也很难达到相同的剂量。Battelle产品的优点是可使80%的药物进入肺部，而且成本还有所降低。根据快速审批程序，多柔比星（doxorubicin）的吸入剂正在进行Ⅰ期临床研究。甾体吸入剂遇到了安全性问题，所以降低剂量是重要的。Battelle的高级副总裁兼总经理Charles Bramlage相信，他们的产品应用现有的某种药物和技术将使更多的药物进入肺部，而且达到恰好有效的程度。Bramlage称：“肺是直接进入血液系统的广阔通道。肺部给药为很多疾病提供了比注射剂和药丸更安全、更有效的治疗效果。呼吸动作两秒钟的给药比使用某种推进剂的时间稍长一点，相反使用喷雾剂通常需要20分钟给药，而只有30%的药物到达该靶位。”
纳米颗粒技术（nanoparticle techology）控制并输送细小的气雾剂微滴，同时保持药物的恒定和高负荷。BPT应用其专有技术开发自己的抗肿瘤和气喘产品，并与Abbott Laboratories， Pfizer，ViroPharma和Thermo Respiratory Group等制药公司签定了开发协议。
BPT先导吸入给药的肿瘤治疗药resmycin 已经获得了FDA的快速审批。2001年12月，BPT 与澳大利亚墨尔本的Eiffel Research and Develop ment Pty Ltd（ERD）签定了一项合作协议，应用 ERD的超临界流体技术为Mystic试验生产和提供亚微米蛋白质药物颗粒。同年11月，Battelle与 GlaxoSmithKline达成一项中试研究协议，对某种化合物进行配方和给药的研究，直至取得应用 Mystic进行临床概念试验的证据。
West Pharmaceutical（位于宾夕法尼亚的 Lionville）正在把给药作为一种全方位的发展战略。该公司的技术包括：药物配方的研究与开发，临床研究和实验室服务，以及为药品、保健品、消费品的配方和给药设计、开发和生产各种成分和系统。该公司给药系统部副总裁称：“公司的技术是综合性的，我们利用这些技术开发药物配方，并将其与某种给药平台结合起来。我们所提供的所有系统都具有较高的生物利用度和较少的过敏性。”
例如，ChiSys含有一种独特的来源于甲壳类动物的天然多糖成分。壳多糖（聚乙酰氨基葡糖，chitin），可以转化成脱乙酰壳多糖（聚氨基葡糖，chitosan），作为一种赋形剂它可以帮助药物分子保存在黏膜中。该赋形剂对于不引起黏膜损伤很难吸收的分子提供了较高的吸收速率。脱乙酰壳多糖是可生物兼容的生物黏合剂，并且通过黏膜给药是无毒件的。West Pharmaceutical目前正向FDA提交应用ChiSys 的若干种药物鼻内给药系统的新药申请（NDA）。在应用吗啡鼻内给药时，该给药系统可以快速达到血药浓度而发挥缓解作用，其速度可与注射相比且比不受侵害，为肿瘤患者和其他剧烈疼痛患者使用而设计的此给药系统可在5～10分钟内产生缓解作用。
另一个应用实例是，一种不能耐酸的敏感多肽luprolite acetate可以通过鼻腔方便地给药，治疗前列腺癌和子宫内膜异位。还有可能用于降钙素（calcitonin）的鼻内给药，这是另一种不能口服给药的大分子多肽，在骨质疏松的预防中需要达到高的生物利用度。ChiSys也被用于疫苗的鼻内给药。2001年7月，West Pharmaceutical与比利时布鲁赛尔的Solvay Pharmaceuticals达成了一项许可协议，将West Pharmaceutical的ChiSys用于流感疫苗Influvac 的鼻内给药。
此外，West Pharmaceutical还开发了一种专有的结肠给药程序Targit，在这种程序中淀粉胶囊在胃肠道中某点释放，并输送到某个局部部位。此胶囊是植物来源的而不是原始的明胶。为使胶囊平稳再释放可以包衣。Targit可将某种药剂输送到所需要的某个部位，并在一定的pH值下开放。TARGIT给药系统是建筑在专有的高聚物包衣和淀粉胶囊联合应用基础之上的，该高聚物的配方和厚度使布地奈德（budesonide）的靶向物直接到达到最终的回肠或结肠。
4 展望
基因组学的革命导致蛋白质的整体爆炸，但是目前尚没有多少满意的给药方法。因此，我们面临的挑战就是要解决如何以治疗剂量对这些蛋白质进行给药。Massachusetts Institute of Tech nology（位于马萨诸塞的剑桥）生物医学工程教授 Robert Langer说：“我们多么想看到放进血流里的一种魔力药丸能够正好到达你所希望到达的哪个部位，并且准确地发挥你所要它发挥的那种作用，但是我们目前还做不到。”
二 给药系统市场在稳定增长
1 给药系统市场以两位数增长
自给药系统领先公司AIza和EIan于1960 年代率先创建以来，给药系统业务经历了一个快速发展的过程。据美国分析家F，B.Ramsey 估计，2001年注入给药技术的产品全球总收入已经超过120亿美元，而2000年的总收入不到110亿美元。该分析家于2001年10月发表的报告预计，2005年以前给药系统市场将以接近16%的速度增长，销售趋势将从利用口服和透皮技术的产品向可吸入和植入的产品转移。 2001年制药工业的股票整体受挫，尤其是美国，而给药系统部门的损失相对较小。根据 Ramsey的26家给药系统公司的国际指数，2001年该部门的损失少于1%，而大制药公司损人31%，生物技术公司损失24%。
推动给药系统市场增长的原因是多方面的。首先，人们希望改进药物的物理形态以提供更为方便的给药方案和不同的给药途径，通过靶向部位给药增加药物的疗效和附加价值。其次，开发一个新化学实体（NCE）的成本已从1976年的l.25亿美元猛增到2001年的8.00亿美元，5个临床开发的新化学物质大约有4个被淘汰；而开发一个给药系统产品的成本只有5000万美元，其失败率仅为20%。第三，大制药公司面临重磅炸弹产品专利相继到期的压力，开发新的给药系统产品投资少、周期短、风险低，因而更具有吸引力。2001年 Johson＆Johnsonn出资105亿美元收购AIza公司，说明大制药公司把增长的重点放在了给药系统方面。
2 2001年批准或上市的新给药系统产品
2001年批准或上市了20多个注入给药增强技术的治疗药品，主要产品中有9个是透皮制剂，8个为口服制剂。
注意力缺乏多动症（ADHD）市场已显拥挤且竞争激烈，2000年底市场上已有5个产品，包括Alza公司OROS哌甲酯（methylphenidate， Cncert）和Shire公司"正常释放"的苯丙胺（amphetamine）混合盐产品（Adderell）。2001年5月，Celltech和Eurand公司的哌甲酯Metadate CD上市，该产品应用Eurand公司的Diffucaps 给药系统，具有一日口服1次给药两阶段释放的特点，省去了中午服药，更便于在校儿童使用。接着在10月，Shire公司上市其控释的苯丙胺盐Adderall XR，这是另一种一日1次给药的口服制剂。
勃起功能障碍也成为市场竞争的领域。一个成功的勃起功能障碍产品应具有如下特点：起效快并能维持一个适当的时间，使用方便，不良反应较小。2001年上市了两个给药系统产品，新的竞争产品面对的是与Pfizer的重磅炸弹产品西地那非（sildenafil，Viagra）的竞争。2001年Viogra的销售额为13亿美元，比上年增长32%。
Befar是一种前列地尔（alprostadil）的外用乳膏剂（在美国称为Alprox-TD），由NexMed 公司开发。2001年在中国上市。在香港和新加坡也提交了批准申请，在美国正在进行关键性Ⅲ期临床研究。该产品使用NexMed的Nex Act技术以增强透皮吸收。该产品的目标是克服前列地尔注射给药的不便，避免有时由Via gra引起的全身性不良反应。另外一种由 MacroChem公司开发的外用前列地尔制剂Topiglan，2001年Ⅲ期临床研究未能达到其终点。这种失败归咎于药物和分散剂的相互作用，致使进入人体的药物没有达到有效剂量。该产品的开发商将使用新分散剂重新设计处方。这一挫折为其竞争对手NexMed的产品提供了获胜的机会。
具有中枢作用的阿朴吗啡（apomorphine）制剂Uprima，应用舌下这一新的给药途径治疗勃起功能障碍，在欧洲已被证明是成功的。该产品的开发商Pentech，Abbott和武田公司称，Uprima 的起效比Viagra快，并且对患有心血管疾病的男人无禁忌。在欧洲Uprima的销售额正在增长，但这并不影响Viagra的销售，因为勃起功能障碍市场在扩大。据说该新产品鼓舞了更多的男人前去治疗。Uprima在美国正等待批准。
妇女健康是给药系统公司追逐的另一目标。2001年上市的产品近1/4是用于妇女的，包括5种激素替代疗法（HRT）制剂，其中2种口服片剂，1种鼻喷雾剂，1种合并用药的透皮贴剂和1种阴道环。由于治疗绝经综合征和用作避孕药的激素疗法治疗窗狭窄，因此是应用给药技术普遍关注的课题。2001年，贴剂是最常见的上市药品的给药技术，和阴道环一样，其目标是输送恒定的激素。
吸入胰岛素的开发是竞争白热化的领域。2001年，开发吸人胰岛素的公司为抢先开发第一个吸入胰岛素的竞赛开始升温，尽管这些公司的股票价格普遍不理想。正在与Aventis 公司合伙计发Exubera的Pfizer公司，宣布其Ⅲ 期临床研究出了问题，这表明在美国提出批准申请可能延期。另外两家开发吸入胰岛素的公司Aradigm和Aerogen的股票价格也出现了下跌。截止2001年底，Inhale公司的市值损失近70%，Aradigm和Aerogen的市值减少了50%以上。
Aradigm公司和Novo Nordisk公司合作开发的，应用Aradigm公司AERx吸入器的胰岛素制剂NN1998正在进行Ⅱ期临床研究。 Aerogen公司的Aerodose胰岛素吸入制剂也在进行Ⅱ期临床研究，其合作伙伴是Becton Dickinson公司。Lilly公司经过权衡，决定继续开发使用Alkermes公司AIR吸入器的胰岛素吸入制剂，而停止开发EIan公司的Spiros干粉吸入制剂。
3 结论与展望
总之，2001年是给药系统的一个好年景。应用给药技术产品的销售额猛增，在几个重要市场上也有几个新产品上市。给药系统公司本身的股票价格保持不变，而他们的许多生物制药同行的股价则出现下跌。展望明年会有更好的成绩出现，因为全身肺和鼻给药系统已接近成熟
微粉体药物将成为新一代畅销制剂
pharmadl.com
2003-05-20
微粉体药物系指药物颗粒小于0.1微米的粉状药物。众所周知，很多固体药物（尤其难溶性药物）在体内的释放与吸收与其分散状态大有关系。早在30年前，药物学家即发现，某些药物如果加工至一定细度，可以发挥意想不到的药效。如荷兰公司首创的乐得胃（此药在六、七十年代曾风靡全球）即为微粉药物的典范。乐得胃的主要成分是次硝酸铋。荷兰人从我国进口了次硝酸铋矿石，再利用先进的胶体磨技术将矿石加工成几～几十微米的微粉体。次硝酸铋微粉进入胃内，可形成一薄层保护膜，防止胃溃疡出血及减轻疼痛感。直到雷尼替丁、法莫替丁等强力抗溃疡药问世，乐得胃才逐渐淡出市场。
进入20世纪90年代，研究人员发现，适合加工成微粉体药物的不仅是化学合成药，一些蛋白质或多肽类药物，如胰岛素、干扰素、EPO（促红素）等，利用“冻干粉流体能量磨”新技术同样能加工成为“纳米级”甚至更细的微粉。微粉体药物非常适合加工成肺（黏膜）吸入剂，这是因为人的肺、支气管黏膜具有很大的表面积，微粉药物在加工成肺吸入剂（通称为干粉吸入剂）后，很容易通过黏膜进入血液循环，从而发挥药效。这样不仅能避开肝脏的首过效应，还可避免口服制剂受到消化道酶与胃酸的破坏，这对蛋白质类药品尤其重要。迄今为止，不仅以舒喘灵、福美特罗、沙美特罗之类β2受体拮抗剂为代表的抗哮喘药已加工成气雾剂或干粉吸入剂，更先进的胰岛素干粉吸入剂也在几年前上市了。干粉吸入剂已成为国际市场上新崛起的一大类制剂，年销售额高达十几亿美元。
胰岛素干粉吸入剂堪称为药物微粉化技术的一大里程碑。胰岛素属于大分子蛋白质药物，长期以来市场上只有注射剂一种剂型（因口服会被胃酸破坏）。Ⅰ型糖尿病人因长期注射胰岛素而手臂上扎满针眼，十分痛苦。胰岛素干粉吸入剂问世后，病人可免受频繁注射之苦。
微粉技术还可改变药物的给药途径以及降低药物的毒性和延长药效。如常用的抗生素阿莫西林加工成微粉后，再加入水果香精、甜味剂等矫味剂，用凉开水一兑即可成为一杯甜甜的“饮料”，孩子们十分爱喝。
优降糖（格列苯脲）加工成微粉，再与聚乙二醇一起加工成高分散乳剂，病人口服后可减轻药物的肝毒性以及降低耐药性。
创伤外科研究人员发现，来自虾蟹壳的天然多糖壳聚糖在加工成纳米级粉末后，与止血剂、止痛药一起制成气雾剂，非常适合战地抢救伤员时使用。只要在伤员的创面上喷一下这种“壳聚糖气雾剂”，可迅速形成一层保护膜，它能防止绿脓杆菌引起的败血症以及促进伤口的愈合。
可以相信，随着药物微粉化技术的日臻完善，今后会有更多的新型给药体系（DDS）不断问世。以微粉体药物为主体的新型制剂在21世纪的国际医药市场上必将大放异彩
2010年后的抗菌药物市场
pharmadl.com
2003-04-29
Datamonitor公司的一份市场研究报告提到，抗菌药物市场是全球药品市场最大同时也是最盈利的类别之一。这个市场的规模将从2001年的270亿美元增加到2010年的320亿美元，但这一增长要求开发的产品性质和它们的应用方式要有显著的改变。
到2010年，氟喹诺酮类抗生素的增长将超过销路最好的头孢菌素类，并将超越后者成为市场的主宰。据估计，在此期间将进入市场的21个新抗菌药物中有1/3来自氟喹诺酮类。然而，2010年后由于市场趋于更为饱和，制药公司将为生存而斗争，它们了解即使在领先的类别，常规抗菌药物已越来越难于创造足够的营业额，从而难于吸引投资。同时，在与抗菌药物耐药性的斗争中，由于抗菌药物处方的下降将对制造商造成财政上的损害，如为了防止滥用将试图减少抗菌药物在一些疾病如中耳炎和社区获得性呼吸道感染中的使用。这样公司将把重点放在预期会继续增长的领域，如医院环境中更常见的严重和致命性细菌感染，以保障公司的销售额。
也许基因组和蛋白质组技术能为将诊断精确性提高到所需水平提供机会，但在能精确、快速和价廉地供常规应用之前还有很长一段路要走。因此，还需要寻求减少抗菌药物使用的替代方法。所以包括接种疫苗及增强高风险人群如儿童和老年人免疫系统的抗感染风险管理战略已在进行中。例如，更多的老年人群将接种老的多糖肺炎球菌疫苗，而儿童正成为新产品开发的目标人群。预测Wyeth公司的Prevnar(肺炎球菌七价结合疫苗)将对儿科肺炎球菌病产生非凡的影响，同时一些脑膜炎球菌C疫苗也于2000年进入市场，包括Wyeth公司的Meningitec、Chiron公司的Menjugate和Baxter公司的NeisVac-C。免疫受损病人由于对感染的易感性而成为制药公司关注的人群。现时所采取的战略是针对免疫系统，而不是单个或少数病原体，产品如Amgen公司的Neupogen(filgrastim，非格司亭)和Neulasta(pegfilgrastim，聚乙二醇化非格司亭)已用于癌症病人以减少中性白细胞减少的影响和致命性感染的风险。同样也采用预防性疫苗，这些产品为预防感染提供一种前摄手段，从而减少治疗或预防性抗菌药物治疗的总体需求，同时降低耐药性风险。HIV方面如Chiron公司的Proleukin(阿地白介素，aldesleukin)和Hollis Eden公司的HE2000可从更长远和预防性地对付HIV免疫受损作用。
常规和综合性接种战略和免疫系统调节剂不能消除细菌感染，然而它们确实有明显减少对籍以盈利的高价值产品需求的潜能。与此同时，对能对付新耐药菌株产品的需求仍将持续，对实际需求的新市场准入总数将下降。到2010年，抗细菌感染药市场将不再简单地是抗菌药物市场。它的先驱者和带头人将更可能是那些拥有能满足特殊医院部门(即急救护理或重症监护室、手术后护理或儿科病房)需求产品的公司。在这方面，制药商要有承担与极专一性产品有关的高风险水平的能力。Eli Lilly公司的Xigris(活化的drotecogin alfa)和目前靶向脓毒症这个较新市场的8个产品就是一个良好的例子。过去对这种疾病的含混定义使其被纳入严重细菌感染病的广阔范畴。而现在，随着对它的认识的深入，治疗药除高度专一化的抗菌药物外，也包括免疫调节剂(Abbott公司的阿非莫单抗(afelimomab)、ICOS/Suntory公司的Pafase、Lilly公司的Xigris和LY-315920、Pharmacia/Chiron公司的替法可近(tifacogin)和Protherics公司的CytoTAb)和针对革兰阴性内毒素的药物(Baxter/Xoma公司的Neuprex、卫材公司的E5531和Novartis公司的PMX 622)。
生物技术药品专利到期，生物技术非专利药厂即将崛起
生物技术药品专利到期，生物技术非专利药厂即将崛起.doc (63.5k)
非专利药市场继续扩张
2003-05-13
IMS统计资料显示，2002年非专利药销售额达到160亿美元。IMS副总裁认为，2003年非专利药市场依然会保持良好的发展态势。
几乎所有的统计数据都显示，2002年是非专利药制造商们值得庆贺的一年。根据IMS的统计，2002年非专利药在处方药市场中所占的份额达到了40%，比2001年的38%又有所增长；非专利药的销售额在2002年也达到了160亿美元，比2001年多了40亿美元。IMS副总裁Doug Long说：“非专利药的发展速度甚至比美国药品市场的总体发展速度还快。”
Long认为，去年非专利药市场增大得如此迅猛有多种原因，其中，最主要的原因是2002年专利期满的重磅炸弹式药物品种的数目比较多；其次，三级共同支付（three-tier co-pays）体系的扩大，医药厂家推出的新药数目的减少，适宜的***气候，以及世界整体经济的不景气都是非专利药处方药物在去年飞速发展的重要因素。自从2001年中期百忧解专利保护期满后，非专利药市场即开始迅速扩张。“从那时起，已经有10到11个重磅炸弹式药物品种失去了专利保护。”Long指出。
在2002年，专利保护到期并对非专利药处方药市场产生影响的药物品种包括格华止（二甲双胍，百时美施贵宝公司）；捷赐瑞（赖诺普利，阿斯利康公司），力百汀（阿莫西林/克拉维酸钾，葛兰素史克公司），开瑞坦（氯雷他定，先灵葆雅公司）和洛赛克（奥关拉唑，阿斯利康公司）。
那么，在2003年或以后非专利药市场是否仍然会出现类似的增长速度呢？“这很难判断。”Long说。不过，他还是试图根据自己的观点作出了预测。Long认为，在2003年非专利药依然会保持良好的发展态势，因为那些专利保护在2002年中后期才到期的药物品种（如开瑞坦，洛赛克和力百汀等）对非专利药市场的影响将在2003年完全表现出来。不过，总的说来，Long认为非专利药在2003～2004年度不可能取得其在2001～2002年度一样的发展速度，但是，到了2005～2006年度，非专利药将会出现一次较大的突破，因为那时有许多药物品种将失去专利保护
癌症非专利药市场前景可观
2002-12-31
癌症非专利药市场将出现前所未有的发展前景，预计未来的10年内将失去专利保护的癌症药物年销售额总和超过150亿美元，这就为价格相对便宜的非专利药蜂拥入市提供了机会。癌症非专利药目前市场估算有20亿美元，预期至2010年可翻3倍，这将不仅吸引非专利药制造业，同时也吸引目前主营业为癌症药物的生产企业。
癌症非专利药市场的急剧增长，其根本原因是过去的20年中上市的癌症药物急剧增多，由于药物开发的延误（虽然有时可获得市场独占权），新颖药物至上市后专利保护年限已不长。不断增多的非专利药，以及政府的支持和医疗支出的控制，原来疲软的欧洲非专利药市场将获得快速发展。
专利期满的“重磅炸弹”癌症药物越来越多
尽管未来10年内将有许多癌症药物失去专利保护，但那些“重磅炸弹”药物将是非专利药企业的目标，如：1993年由Bristol-Myers Squibb公司上市的Taxol (紫杉醇，paclitaxel)，销售额快速上升，成为细胞毒药物的主导药物，2000年全球销售额达16亿美元，然而，随着该药物专利期满，非专利药企业Ivax制药公司于2000年末上市了非专利药，Taxol在美国的销售额比上一年下降了45%。Ivax制药的非专利药Onxol销售额达2.06亿美元，占据其年收入的17%。而BMS公司的品牌产品在美国市场由于竞争者增多，受到价格的冲击，销售额大大下降，今年在美国的销售额不太可能超过1.5亿美元。
未来10年，将受到非专利药竞争的产品有：AstraZeneca公司的Nolvadex (他莫昔芬，tamoxifen)于2003年2月将失去儿科用药在美国的独占权，事实上，许多非专利药企业包括Ivax，Barr Laboratories 和Teva制药，已获得了他莫昔芬非专利药的临时许可，现正等待市场独占权的期满。许多非专利药企业已在欧洲上市了他莫昔芬非专利药，Barr公司于专利诉讼案结案后在美国生产了他莫昔芬非专利药，同时作为这次结案的一部份，与AstraZeneca公司签订了补充协议。尽管如此，AstraZeneca公司的Nolvadex2001年销售额达6亿美元，加上Barr公司的产品，销售额超过10亿美元以上。BMS公司的Paraplatin(卡铂，carboplatin)在欧洲市场已有非专利药，全球销售额为7亿美元以上，2004年Paraplatin在美国市场将受到非专利药冲击。其他抗癌药，如AstraZeneca公司的Arimidex (阿那曲唑，anastrozole),Pharmacia/Aventis公司的Camptosar/Campto(伊立替康，irinotecan) 和Aventis公司的Taxotere(多西他赛，docetaxel)，在专利期满前，其年销售额预期均能超过10亿美元，这将成为非专利药企业的焦点。
随着非专利药市场的扩大，非专利药业正在寻找竞争点，通过仿创结合获得不同的具差别化的产品从而竞争市场，然而，市场强调成本控制，如在美国，品牌药物的非专利药产品价格较低，在这些市场上，通过改进不良反应、改善疗效或药物给药方式，则能明显显示产品的差别化，但必须提供临床数据以证明其安全性和疗效。
政策改变将推动美国市场发展
1984年美国国会通过了非专利药Hatch-Waxman Act法案，美国非专利药市场在全球已相当成熟，该法案详细介绍了非专利药简化新药申请（ANDA）批准步骤，非专利药的批准只需提供与被仿制药物具生物等效性，无需临床研究。Roche-Bolar条款允许专利药在专利到期前就让非专利药生产企业完成生物等效性试验，并提出申请，即一旦专利药的专利到期，非专利药就可以立即上市。
由于某种原因，制药公司可能会推迟非专利药的上市。美国非专利药生产企业正在等待允许非专利药最快上市的提议法案出台，2002年The Greater Access to Affordable Pharmaceuticals Act（GAAP），也就是著名的Bill S812或McCain-Schumer Act，2002年7月已获得参议院的批准，现正在国会进行讨论，倘若经总统签署生效，可能会弥补这一漏洞，将使非专利药尽早进入市场。GAAP受到广大政府、消费者、非专利药生产企业及热衷于降低健康保险费用社团的支持。
GAAP法案同样限制了生物制剂的生物相等性非专利药（即非专利生物制剂，biogenerics）的生产。在过去的10年中已上市的许多新颖癌症治疗药是生物制剂，包括：治疗性蛋白质和单克隆抗体，如Genentech公司的Herceptin (群司珠单抗，trastuzumab) 和IDEC 制药公司的Rituxan/MabThera (利妥昔单抗，rituximab)，随着其专利期满，将产生数万亿美元的销售额。现行规章制度限制了生物制剂的非专利药生产，因为非专利生物制剂在证明是否和原创药具生物相等性也是有所困难的，这是因为生物制剂的开发过程是不可预知的，生产过程中的轻微变化就可导致药物安全性和有效性方面的巨大差异。生物制剂如专利期满，非专利药制造业可以开发这些产品，但必须通过所有的临床研究，必须面对漫长的试验及庞大的费用，通过提高疗效而获得非专利生物制剂的批准，在这样的压力下，相关法规的拟定及调整，已是迫在眉梢。据报道，美拟制定非专利生物制剂管理规范，生物制剂将成为非专利药市场下一轮竞争热点。
欧洲抑制消费政策
欧洲的非专利药市场较低迷，德国、英国和荷兰的非专利药处方药占50%，与美国类似，然而，许多其他欧洲国家如法国、意大利和西班牙，非专利药低于10%，这主要是因为在这些市场上实行了抑制消费政策，尽管政策已进行了改革，但并未促进非专利药的处方量。在欧洲，非专利药生产企业希望通过多个欧盟国家批准在一个成员国上市后，通过双边认证协议（mutual recognition procedure,MRP）也获得其他成员国的认同。尽管这比在单个国家注册的手续简单，但该手续较耗时且成员国不会总承认首次批准的有效性。此外，在欧洲并未实施Roche-Bolar法案，导致欧洲非专利药生产企业到国外去开发其产品，然而，在未来的10年内，通过抑制消费和法规政策的改革，欧洲非专利药市场将能不断扩大。同时，加强非专利药处方药和允许使用非专利药代替原创药的处方，其本质也就是减小了健康费用，从而可促进非专利药市场的快速发展。欧洲的非专利药企业也正在推动政策改革（如简化双边认证协议），从而加快成员国的承认，缩短批准时间。另外，类似Roche-Bolar法案欧洲也正在思考采纳。
许多国际性非专利药生产厂家正不断聚集欧洲非专利药市场，均认为欧洲是非常有潜力的市场。两家最大的非专利药公司Ivax 和Teva，正专注于肿瘤药物领域，通过从法国收购药厂以巩固其在欧洲市场的地位。
随着印度和中东欧国家药物市场的开发（其开发成本较低），欧洲非专利药市场将继续扩展，如，印度的Dabur，其产品主要用于出口，2001年在英国建立了一家生产基地，主要生产细胞毒药物，其目标是在欧洲癌症非专利药市场占据主导地位。许多中东欧国家的公司也在开发欧洲市场，在主要的5个欧洲市场建立子公司，最近在西欧批准了第一个药物（环丙沙星在英国获得批准）。
未来的癌症用药市场
随着非专利药新市场和新产品不断进入癌症用药市场，将对以研究为基础的制药公司的营收形成庞大威胁。然而，癌症药物市场远远未满足需求，能改善临床用药的新产品仍能从老的非专利药市场获得市场份额。当然，随着越来越多的与老产品相当的非专利药的上市，美国公司投入的R&D费用越来越多，美国生物技术公司也正急速发展。因此，如同癌症非专利药市场的增长，从事研究的制药公司对新产品的研发也将不断增多，未来癌症用药市场将是生产低成本的老产品和开发有效的新治疗药物并驾齐驱的市场
2002年美国畅销非专利药200种(上)
2002年美国畅销非专利药200种001.doc (66.5k)
002
2002年美国畅销非专利药200种 002.doc (61.0k)
生物毒素成为新药来源
2003-04-22
提起“生物毒素”许多人会感到恐怖。因为包括蛇毒、蓖麻毒素、河豚毒素和肉毒杆菌毒素在内的生物毒素均为剧毒物质。如1g肉毒毒素可以毒杀1百万只小白鼠。但世间任何事物均有两重性，生物毒素只要使用得当可以成为一种有效药物。
过去20年来生物毒素的药用已取得重大进展。如麦角毒素已开发成为多种临床常用药（如“溴隐亭”等等）；蓖麻毒素可与单克隆抗体结合成为专攻肿瘤的“生物导弹”制剂；河豚毒素可帮助海洛因、吗啡等阿片成瘾者戒除毒瘾；蛇毒可成为抗血栓药物的重要来源从而成为脑中风或心肌梗塞患者的救星。
近据国外医学杂志报道，剧毒的肉毒杆菌毒素已成为国际市场上的畅销药物，它有令人意想不到的美容作用。据科学家研究，肉毒毒素（系一种多肽物质）实际上有7种亚型，其中只有1种（即”A型肉毒毒素）可供药用。早在二十世纪70年代德国临床医学研究人员即已发现：注射极微量（通常只要使用几微克）的肉毒毒素A可以医治儿童斜视（斗鸡眼）和成人睑下垂等常见病。在治疗过程中医生意外发现：有些女病人在注射1～2次肉毒毒素之后竟然脸部皱纹全部消失从而显得更年轻。这一发现引起欧洲美容业界的轰动。此后不少西方美容医生均利用肉毒毒素A来为女病人脸上除皱。到90年代末肉毒毒素已成为一种常用临床药物，其销售额达几亿美元。
随着科学技术的不断发展，相信今后将会有更多生物毒素成为重要新药来源。
Thomas:你有www.pharmadl.com的权限？
谢谢Thomas！感谢您的贡献，转贴请把出处注明，以便大家学习。
有没有人做过Thomas 说的微粉体药物？
制备微粉体制剂主要是药物微粉化,现在国内的相关粉碎设备较少,山东贝利粉碎设备公司生产的一种纳米级粉碎机,是参照德国技术研制的,原理是低温粉碎,实际能达到零点几个微米,我们也刚刚买了这种设备,具体的制剂还没有研发,现在不敢下结论效果是否如愿!
你买的这种机器是什么原理，会不会在粉碎中发热使药物变质呢？
主要原理是低温粉碎，不会有过热的问题，内部和球磨机原理相似，撞击研磨粉碎！
那么你有没有测过粉碎后的粒子大小呢。真的能达到纳米级吗？
鼻腔给药系统研究进展
2003-06-04
近年来，通过鼻粘膜给药已被认为是一种药物能被快速高效吸收的给药方式，鼻粘膜细胞上有很多微细绒毛，因此大大增加了药物吸收的有效面积，粘膜细胞下有着丰富的血管和淋巴管，药物通过粘膜吸收后可直接进入体循环，此外，鼻腔内酶的代谢作用远远小于胃肠道，因此，鼻腔给药系统正日益受到人们的重视，包括肽类和蛋白质类药物的研究。此外，药物从鼻溴区吸收，为某些中枢神经系统疾病的治疗提供了一条有效的给药途径。另外，疫苗的鼻腔给药在疗效及患者接受性上同样是非常吸引人的。
本文主要概述了设计和开发鼻腔给药制剂时需考虑的主要因素，如鼻腔的解剖生理、药物作用机制及药物的物理化学性质在设计制剂时均是必需考虑的影响因素。同时本文也讨论了增强药物鼻腔吸收的方法。
1 鼻腔的解剖生理及药物吸收的特点
1.1 鼻腔的解剖生理
从动力学来看，鼻腔是一个复杂的器官，因为三个不同的过程（药物沉积、药物清除及药物吸收）均在鼻腔内完成，因此，通过鼻腔给药，其解剖结构及相关的生理特点是需要充分考虑的。
鼻腔由鼻中隔分为两个不同的腔室，鼻中隔主要包括软骨和皮肤，因此药物渗透率很小。药物有效吸收部位在鼻腔外侧壁血管丰富部位，即鼻粘膜丰富的鼻甲部。
1.2 鼻腔给药特点
鼻腔作为给药部位，其药物吸收与其它部位相比具有以下特点：①给药方便，以滴入或喷入方式给药，病人可自行完成。②鼻腔粘膜上有众多的细微绒毛，可显著增加药物吸收的表面积，同时上皮细胞下有许多丰富的毛细血管，故药物能迅速吸收。③药物吸收后直接进入体循环，无肝脏首过效应，鼻粘膜中蛋白水解酶活性低，对在胃肠液与胃肠壁膜中易代谢的或首过效应很大的肽类与蛋白质类药物是有效的给药途径。④鼻粘膜比其它部位的人体粘膜如胃肠道、口腔及阴道等的通透性更高，药物可以很好地吸收。
鼻粘膜给药的缺点是制剂对鼻粘膜的刺激，主要是纤毛毒性作用，包括药物、附加剂、吸收促进剂和防腐剂的刺激，对容易引起纤毛不可逆毒性的药物，不宜长期鼻腔用药。此外，鼻粘膜给药的剂量受限，药物在鼻粘膜上停留时间短，这对药物的鼻粘膜吸收有影响。
2.药物鼻腔吸收的影响因素
2.1 药物沉积的影响
药物于鼻腔前部沉积能提供较长的滞留时间，然而，鼻前部药物渗透率低。而药物沉积于鼻后部，药物渗透性好，但滞留时间短，可见，给药方法和药物性质决定药物沉积部位。
Harris等对定量喷鼻剂和滴鼻剂的沉积和清除作了比较，喷鼻剂于前部沉积，一小部分由鼻粘膜纤毛缓慢清除驱送至鼻咽部，相反，滴鼻剂大部份沉积于后部，大部份被迅速清除至鼻咽部。
2.2 鼻粘膜纤毛的影响
鼻腔的清除机制（如清除灰尘、过敏原及细菌等）是维持鼻正常生理功能的方法，鼻粘膜纤毛的清除功能是影响药物吸收的主要生理因素，鼻粘膜纤毛上皮不断的洁净作用，导致药物在鼻粘膜上接触时间很短，药液没有被吸收以前，很快就被清除。而影响药物吸收的主要决定因素是药物与上皮组织的滞留时间，因此，为延长药物在鼻腔内的滞留时间，需使用生物粘附聚合物、微球体、壳聚糖等增加制剂的粘度。
同时，鼻粘膜纤毛也会被药物、辅料、防腐剂及吸收促进剂刺激或抑制，从而影响药物吸收。
2.3 酶活性的影响
鼻腔内存在许多酶，这些酶均可能影响药物的稳定性，如蛋白质和多肽类药物可能会被鼻粘膜中蛋白酶和氨肽酶降解，虽然鼻腔中的氨肽酶远远少于胃肠道内的氨肽酶，但多肽可能与鼻腔内的免疫球蛋白形成复合物，增大分子量，降低渗透性。
2.4 药物浓度、剂量和给药量的影响
药物浓度、剂量和给药量是影响鼻腔药物释放的三大相关因素，一项灌注实验（perfusion experiments）结果显示，L-酪氨酸的鼻腔吸收随药物浓度的增长而提高。另一项研究中，氨基比林按恒定的速率释放，不受药物浓度影响，而相反，水杨酸的吸收则随着药物浓度的增加而下降，这可能是因药物浓度增加渗透进粘膜引起鼻粘膜受到损伤而致。
2.5 制剂的pH值的影响
鼻用制剂的pH值对药物吸收的影响也有非常大的作用，适宜的pH值可避免刺激鼻粘膜，使药物以非离子型状态而吸收，预防鼻腔内致病菌的生长，维护如防腐剂等辅料的功能，维持鼻粘膜纤毛正常的运动。
溶菌酶是鼻内分泌物，于酸性pH值环境下能杀灭细菌，而在碱性环境下则不起作用，导致鼻内组织易受细菌感染。因此，保持制剂的pH值维持在4.5～6.5，并以非离子型状态存在，则药物最容易吸收。
2.6 缓冲剂容量的影响
鼻腔给药剂量通常较小，通常为25～200µL，常用给药剂量为100µL。然而，鼻内分泌物可能改变给药剂量的pH值，这将影响非离子型药物的浓度，因此，必需加入足量的缓冲剂以维持原药的pH值。
2.7 渗透度的影响
药物的吸收受制剂的张性（tonicity）的影响，上皮细胞在高渗溶液中会收缩，高张生理盐水溶液也会抑制或终止纤毛运动，低pH值的影响类似于高渗溶液。
2.8 药物载体的影响
根据Pennigton等的研究，增大鼻用制剂的粘度，能延长治疗效果。Suzuki等研究人员发现药物载体（如羟丙基纤维素）能有效提高低分子量药物的吸收，而对高分子量药物则不起作用，为安全考虑（如鼻刺激性）常使用载体复合物。
2.9 稳定剂的影响
药物的水溶性常是鼻用递药制剂的一个限制条件，常规溶剂或共溶剂如乙二醇、少量乙醇，Transcutol(diethylene glycol monoethyl ether，二乙二醇乙醚)、中链甘油酯和Labrasol(saturated polyglycolyzed C8～ C10 glyceride，饱和的多糖分解的C8～ C10甘油酯)等能增强药物的稳定性。表面活性剂、环湖精（如HP?ß-环糊精）与亲脂性吸收促进剂联用可作为生物相容性增溶剂和稳定剂，但同时必须考虑其对鼻腔刺激性的影响。
2.10 防腐剂的影响
多数鼻用制剂为液体制剂，需加入防腐剂以防细菌增长。Parabens、 苯扎氯铵（benzalkonium chloride）、苯乙醇（phenyl ethyl alcohol）、 EDTA等是鼻用制剂常用的防腐剂，Van De Donk等研究证实，含汞防腐剂会导致纤毛运动不可逆的后果，故在鼻用制剂中不可使用。
2..11 抗氧剂的影响
鼻用制剂中需加入少量抗氧剂以防止药物氧化，常用抗氧剂有焦亚硫酸钠（sodium metabisulfite）、亚硫酸氢钠（sodium bisulfite）、丁羟甲苯（ butylated hydroxytoluene）及维生素E（tocopherol）等，通常情况下，抗氧剂不会影响药物吸收或导致鼻腔刺激性。
但在开发鼻用制剂时，必须考虑抗氧剂、防腐剂与药物、辅料、生产设备、包装材料等之间的相互反应。
2.12 保湿剂的影响
许多变应性疾病和慢性疾病常引起粘膜变硬和干燥，一些防腐剂/抗氧剂特别是量大时也可能引起鼻刺激性，加入一定量的保湿剂可以防止脱水，因此，鼻用制剂（特别是凝胶基质鼻用制剂）中需加入保湿剂以避免鼻刺激，从而不影响药物的吸收。常用保湿剂有甘油、山梨醇和甘露醇。
2.13 吸收促进剂的影响
当鼻用制剂不能达到理想的吸收时，则需借助吸收促进剂，吸收促进剂的选择必须考虑对鼻生理功能的影响，当药物膜通透性差、分子量大、亲脂性差及易被氨肽酶降解时必须加入吸收促进剂。一般来说，促进剂的作用机理主要是：抑制酶的活性；减小粘液粘度；降低粘液纤毛清除作用；打开上皮细胞间的紧密连接(tight junctions)；增加药物的溶解度或稳定性。
吸收促进剂一般分为物理促进剂和化学促进剂，化学促进剂通过不可逆的方法破坏鼻粘膜，物理促进剂则通过形成凝胶影响鼻腔清除率。如化学促进剂包括螯合剂、脂肪酸、胆汁酸、表面活性剂、防腐剂等。渗透度与pH值能加强吸收促进剂的作用。
2.14 病理状态的影响
鼻粘膜发生病理变化时，如鼻炎、感冒、鼻腔手术后等，纤毛的运动情况均有可能发生变化，药物在鼻腔内的滞留时间也会发生相应的变化，从而影响药物的鼻腔吸收。同时，鼻腔发生病理后，会改变粘膜pH值，从而影响药物吸收。
2.15 剂型的影响
鼻用乳剂和软膏剂：鼻用乳剂和软膏剂已研究较少。其优点是由于其粘度高，适用于局部给药，其不足是患者顺应性差，乳剂的物理稳定性和精确释药仍是主要存在的问题。
特殊的释药系统：微球体技术已成为开发鼻用制剂常用的方法之一，是目前研究最多的鼻用制剂。微球体能延长与鼻粘膜接触时间，从而增强吸收。制备鼻用微球制剂时，通常采用生物相容性材料，如淀粉、白蛋白、右旋糖酐及明胶等。同时必须对其毒性和刺激性进行评估。如给予鼻腔淀粉微球制剂，鼻粘膜的水份被微球体吸入而脱水，细胞产生可逆性“收缩”，细胞间连接暂时打开，从而增强了药物吸收。
3 药物作用机制
药物的作用机制以前有许多说法，目前主要集中为两种：
第一种是细胞旁路（paracellular）途径，这是被动转运，主要传输水溶性药物，鼻内吸收与水溶性药物分子量成对数倒数关系，分子量大于1000道尔顿的药物其生物利用度差。
第二种机制是经细胞途径（transcellular process），即通过脂质路径进行传输，主要传输亲脂性药物，通过主动转运透过细胞膜，如壳聚糖能打开上皮细胞间的紧密连接，促进药物传输。
4 设计制剂时考虑因素
4.1 药物的物理化学性质
化学形态：药物的化学形态是决定吸收的重要因素，如，将药物转变成盐或酯能改变其吸收。Huang等研究发现，L-酪氨酸羧酸酯在鼻内吸收明显大于L-酪氨酸。
多态性：药物的多态性能影响药物的溶出率和溶解度，从而会影响透过生物膜的吸收。因此制备鼻用粉末和混悬剂时研究药物的多态稳定性和纯度是明智之举。
分子量：药物吸收与药物分子量（至300道尔顿）呈线性逆向关系，当分子量大于1000道尔顿时，药物吸收明显下降（除使用吸收促进剂外）。
微粒大小：微粒直径大于10µm于鼻腔中沉积，如微粒为1～10µm，则沉积于肺中，如微粒小于1µm则被呼出。
溶解度和溶出率：药物溶解度和溶出率是决定鼻吸收的重要因素，微粒沉积于鼻腔后必需先溶解然后再吸收，如药物残留物为颗粒则被清除，药物则不存在吸收。
4.2 药物释放系统
药物剂型需根据药物本身、适应证、患者群体、市场需求等因素而决定，下面介绍一些剂型的特点：
滴鼻剂：是鼻用制剂中制备最简单最便利的一种，主要不足是剂量精确度差，且由于鼻纤毛的清除功能，药液在鼻腔内的滞留时间短，因此在一定程度上影响了药物的吸收和疗效。
喷鼻剂：溶液剂和混悬剂均可制备成喷鼻剂，由于使用定量泵和喷雾头，喷鼻剂能精确释放25～200µL的剂量，药物微粒的大小和形态以及制剂的粘度决定于泵与喷雾头的选择。药物经喷雾后，以微小的液滴与鼻粘膜接触，药物的分散均匀，分布面积广，滞留时间长，吸收比较完全。
凝胶剂：粘稠度高，粘附性强，滞留时间长，其优点是到鼻后部量减少，从而减少了鼻咽部的味觉，减少了鼻前部的渗漏，由于使用润滑剂而减少了刺激性。最近国外开发了维生素B12凝胶剂，作为处方药。
粉末制剂：如药物稳定性差，不能开发液体制剂和混悬液，则可开发粉末制剂，其优点是不含防腐剂，药物稳定性好。然而，是否适合开发粉末制剂，决定于药物的溶解性、颗粒大小、气体动力特性以及药物/辅料对鼻腔的刺激性。该剂型的另一优点是可用于局部应用，但是，对鼻粘膜的刺激及定量释放仍是有待解决的问题。
4.3 药物给药部位
由于鼻用制剂的药物沉积部位在鼻甲部，因此如用药方式正确，可减少因吞咽部分药物而引起的鼻咽部的味觉。目前市场上所用的尖端顶端泵使用时均向上，而鼻甲部位于鼻孔的两侧(不是上面)，因而整个给药剂量不能完全到达吸收部位，从而导致部份药物被吞咽下去，理想的喷头应是侧向的，这样药物可直接完全地到达鼻甲部，可更有效的吸收药物。
5 总结
为制备能理想释药、市场接受的鼻用制剂，必须充分考虑药物性质、释药方式及鼻腔生理，确保药物沉积时间最长化，药物有效吸收。一个成功的鼻用制剂的开发，必须综合考虑制剂成份、设备装置、给药方式及患者病理状态等因素。
经肺药物释放技术现状
2003-06-04
尽管数百万人仍然依赖注射给药治疗各种疾病，但他们之中没有一个人愿意享受这种经历。注射带来的疼痛、外伤和剧痛在很大程度上是病人顺应性差，同时也是推动开发非侵犯性药物输送技术的主要原因。在开发的替代技术中，经肺药物输送技术取得最大的进展。
用于气喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者症状缓解和治疗的药物输送技术已有数年历史。此外，吸入技术也被用于为囊性纤维变性病人输送抗生素。现时，经肺输送产品已有可能用于糖尿病、偏头痛、骨质疏松、激素产品和癌的治疗。
化合物的气雾化是经肺药物输送的基础，定量吸入器（MDIs）、干粉吸入器（DPIs）和喷雾器是现有的3种经肺药物输送技术。喷雾器一般用于医院，利用外部能源连续提供气雾剂，不能用手持吸入器的病人也用喷雾器。喷雾器比手持吸入器大而笨重，且效率不高和剂量精确性差。MDIs是经肺药物输送使用最广泛的装置。用氯氟烃（CFCs）推进的传统MDIs因环境污染问题已被淘汰。 MDIs的输送效果差，仅能将5%～15%的药物输送至肺部，其余的则沉积于口腔和咽部。同时也存在剂量重复和颗粒大小控制问题，即使用分隔区也无大帮助。干粉吸入器（DPI）虽然是在20世纪70年代引进的，但MDIs的压倒优势使其应用受到限制。自1987年蒙特利尔公约禁止使用和生产用CFC的MDI后才促使DPIs应用的增加。现时的DPIs是被动式的，利用病人的吸入作为将粉末分散和进入肺部的能源。这同样造成剂量不均衡，并且吸入对儿童和老年病人通常是一个困难的问题。此外，这种设备没有克服与MDIs同样效率低的问题。现时，用氢氟烷（HFA）代替CFC作为抛射剂的产品已经问世。
与此同时，单剂量DPI也正被多剂量DPI替代而成为医生和病人的优先选择。此外，亦在开发利用外部能源将粉末分散和输送的主动式DPI。但目前主动式DPI还处于开发阶段，尚未有产品获美国FDA的批准。其它几种在开发用于有效地经肺输送药物的技术包括Battelle Pharma公司用于多种适应证的电流体动力学气雾剂输送产品。这些装置效率高且不需要抛射剂就能将较高浓度药物输送至肺部。Inhale Therapeutics公司和Alkermes公司已经开发了比早期装置更有效地输送药物的DPI。Aradigm公司和Aerogen公司正在开发的电子液体气雾剂吸入器能够精确地输送更精细的剂量。众多在开发的技术有可能克服传统经肺输送技术存在的缺点。
纳米技术——让药物输送更有效
近年来，纳米技术和纳米生物学研究的进一步深入已对医药业产生了巨大的影响。其中亚微米水平研究中的新药物输送途径更引人注目。
过去制药领域的许多药物均无法实现有效输送，其中较为突出的一个问题是水溶性不良化合物的配方，约有４０％通过组合化学筛选计划获得的活性物质都难溶于水。如果用常规的方法配方，则由于生物利用度差和高度可变会对临床前筛选、临床试验产生负面影响。纳米技术可以处理这些问题，并为制药业带来高附加值（目前全球不溶性化合物的年总销售额预计不低于３７０亿美元）。然而，纳米技术若要对水不溶性分子产生明显的影响，它必须：１、能用于毫米规模的发现（用标准化的成本－效益方法）；２、能放大至开发／商业生产规模，并可利用美国ＦＤＡ通常认为是安全的（ＧＲＡＳ）赋形剂；３、能被配方成可接受的剂型，如片剂（利用常规的次级加工设备）；４、为法规管理部门所接受；（５）提供专利保护。
目前采用纳米技术的产品除ＡＨＰ公司采用Ｅｌａｎ公司的ＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ技术开发的免疫抑制剂Ｒａｐａｍｕｎｅ（西罗莫司，ｓｉｒｌｉｍｕｓ）片剂配方已于去年５月份上市外，其他处于早期研究阶段的纳米技术产品还有：Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ公司的抗癌药和单克隆抗体Ｖｉｔａｘｉｎ，它们采用了Ｔａｒｇｅｓｏｍｅ公司的纳米技术、Ｂｏｖａｖａｘ公司的经皮睾酮霜剂Ａｎｄｒｏｓｏｒｂ，它采用该公司专利的晶子纳米颗粒系统。
纳米颗粒技术用于水溶性不良化合物配方的成功与否在很大程度上取决于所用纳米的效率。首先它们必须能有效地提供小量纳米颗粒，如１０～５０ｍｇ供临床试验；其次是能大量生产。另外，这些纳米颗粒还必须适于二级加工成最终剂型如口服、胃肠外或经肺输送等形式。目前用于药物研究的纳米颗粒的生产大体分为两类，一类是研磨（将颗粒研磨至亚微米大小），另一类是控制结晶。前者的代表是Ｅｌａｎ公司的ＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ技术，将微米药物结晶湿磨成低纳米大小，并通过在它们的表面吸附稳定剂使这些纳米化颗粒稳定，以防止结成团块。ＲＴＰ Ｐｈａｒｍａ公司也正在开发制备亚微粒颗料的微流体化／均化技术，并向Ｂａｘｔｅｒ公司提供这种技术，以用于可注射药物输送。而后者则通过超临界流体技术获得，据报道现时有两种主要方法在开发中，即ＲＥＳＳ（超临界流体迅速膨胀）和ＧＡＳ（气体反溶剂重结晶）。ＲＥＳＳ用于可溶于超临界流体的化合物，使生成的溶液迅速减压和／或升温，溶质即从溶液释出。如果条件达到最适化，可产生亚微米颗粒。
几家公司包括希腊制药公司Ｌａｖｉｐｈａｒｍ正在开发ＲＥＳＳ过程。它拥有自己的专利超临界流体技术，通过调节过程参数可改变颗粒的形状和分散度。ＧＡＳ过程用于不溶于超临界流体的化合物，在此过程中，化合物首先溶于有机溶剂内，然后掺入超临界流体使之重新结晶。同样，如果条件达到最适化，则可得到亚微米颗粒。Ｂｒａｄｆｏｒｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｄｅｓｉｇｎ公司的ＳＥＤＳ（用超临界流体的溶液强化分散）系统就是ＧＡＳ的一个例子。ＳＥＤＳ在将药物溶液流与超临界流体混合的同时，提取出有机溶剂并迅速生成干燥颗粒。
除了ＧＡＳ和ＲＥＳＳ外，还有不少杂化的方法，每家公司都试图改变过程设备、超临界溶剂和赋形剂以示区别并取得知识产权方面的地位。例如ＲｘＫｉｎｅｔｉｘ公司的Ｍｉｃｒｏｍｉｘ技术采用了一种称之为ＰＣＡ（加压抗溶剂沉淀）的东西，它可用于疏水和亲水性药物，如蛋白质、肽和基因药物。而利用常规过程设备（次级加工）将纳米大小颗粒悬胶转换成固体剂型，并保留悬胶的优点，是实现纳米颗粒技术用于水溶性差药物配方的商业潜能的一大挑战。对于固体配方，包括控释、脉动释放和速融／无水片等都存在需要解决的问题。不过制药业的纳米技术时代已从第一个口服剂型Ｒａｐａｍｕｎｅ的批准开始了，不难想象，用于疾病发现和治疗的生物活性纳米颗粒的出现也将为期不远。
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生物黏附材料研究进展
2003-06-11
生物黏附给药系统（BDDS）是利用材料对生物黏膜表面的黏附性能，使给药系统在人体特定部位的滞留时间延长或达到药物在特定部位吸收的目的。
BDDS具有三大优越性：1）提高药物的生物利用度，如胃肠黏附可延长给药系统在胃肠内的滞留时间，利于药物的吸收。有人将维生素B12制成口腔颊部黏附给药系统，对比发现其较胶囊剂的生物利用度高3倍。2）避免药物在肝内的首过灭活效应，如利用黏附性使药物经口腔、直肠或生殖道黏膜吸收，可提高疗效，减少药物在肝内的失活数量。3）利于治疗局部疾病，如牙病、胃肠溃疡、结肠疾病等。
人的五官、呼吸、胃肠及生殖道黏膜表面上的上皮细胞能分泌一种含糖蛋白的黏液，黏附材料与这些糖蛋白相互作用，发生生物黏附。目前可供药物应用的生物黏附材料主要有：
天然黏附材料
具有组织相容性好、毒性低的优点，部分材料还可生物降解。
明胶：为动物胶原蛋白的水解物，生物耐受性和降解性均好。明胶分子有较多氨基、羰基及羧基，与黏液蛋白有较好的亲和性。
淀粉：是一种生物降解多聚糖，亲水性强，在体内可避免淋巴细胞的吞噬，作为注射用黏附材料有独特的优点。淀粉分子上的羟基、羰基可与黏液的糖蛋白以氢键结合而黏附。常制成淀粉微球应用。
植物凝集素：为一种糖蛋白，能特异地与某些上皮细胞黏附，使BDDS达到定位释放的目的。如将聚苯乙烯微球和白蛋白分别与土豆凝集素偶联，可增加肠淋巴管吞噬，将吞噬速率提高10倍以上。动物灌胃实验发现，土豆凝集素交联聚苯乙烯纳米粒，胃肠道摄取量可提高50倍，这对肽类药物的口服剂型研制有重大意义。有人将环孢素A和N-甲基丙烯酰胺偶联，分别和花生凝集素或麦芽凝集素交联，进入结肠被黏附，受酶降解可释放出环孢素A，目前这一发现已成为生物黏附技术和定位释放技术相结合的典范。现已发现，不同的植物凝集素糖基侧链不同，对人类不同的结直肠瘤细胞系黏附力也不同，据此可选择组织特异性药物，提高化疗效果。
透明质酸：为一种氨基杂多糖，用以修饰脂质体，与细胞有较好的亲和力。
本类黏附材料受到来源及统一规范的限制，因而制剂的黏附能力重现性较差。
半合成黏附材料
主要是纤维素的衍生物以及天然材料衍化的产物，来源广、成本低。
纤维素衍生物：研究较多的有羟乙基纤维素（HEC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羧甲基纤维素钠（CMC）等。它们与黏液的糖蛋白以氢键、范德华力及疏水键力产生生物黏附。如以丙烯酸树脂为基质，分别加入不同的亲水性纤维素衍生物HPMC、CMC制成含药贴片，结果发现不加上述衍生物的贴片黏附力很低，加入后黏附力显著增加，以CMC最为显著。
甲壳胺衍生物：甲壳胺是一种多聚氨基糖，其分子中的氨基、羟基通过与黏糖蛋白形成键而发生黏附。将甲壳胺和依地酸二钠先行偶联，再将蛋白酶抑制剂通过前二者制成复合物，作为肽类药物口服给药的载体，其中的酶抑制剂可防止蛋白水解酶对肽类药物的降解。其黏附性可使给药系统和胃肠上皮细胞紧密接触，利于药物吸收，且可延长给药系统在胃肠的滞留时间，提高生物利用度。
合成生物黏附材料
本类材料成本低，有统一的质量标准。
卡波姆：由丙烯酸与烷基蔗糖交联聚合而成，按其聚合度和比例的差异分为多种型号，如卡波姆940、1342、934p等，后者毒性小，应用最广。其黏附力来自分子中的羟基、羧基及表面活性作用，以本剂为黏附材料可控制碱性药物的溶出速率。卡波姆黏附力很强，常与其他材料混合使用，以免损伤黏膜表面。
甘油单酸酯：是生物体内的一种天然代谢产物，作为药物载体，其毒性低、生物相容性好。如制成直肠给药栓剂，具有细胞毒性低、药物释放快的优点。
此外，近年国外研究用胶原蛋白朊修饰脂质体，用A431细胞株观察其黏附性能，结果显示这一特殊脂质体有很好的细胞亲合力，可很好地黏合眼部伤口。另有试验用内源性纤维蛋白朊黏合乳腺瘤外科手术伤口，对淋巴细胞引起的炎症反应和体液渗漏有很好疗效，可缩短伤口愈合时间，提高伤口愈合质量。可以预见，随着学科交叉与边缘科学研究的不断深入，将有更多针对性强、质地优异的黏附材料用于临床，以满足临床多种给药途径的需要。
自从1982年发现朊病毒(prion)以后，人们对病毒的定义发生了根本的变化，过去人们认为病毒是一种含有核酸类(DNA或RNA)的最小微生物，因为朊病毒不含DNA或RNA，所以"病毒是一种含有核酸类(DNA或RNA)的最小的微生物"的定义便不尽合理，于是有关病毒的定义便演变为"病毒是一类具有生命特征的遗传或传染单位"。近20年来发现了10余种新病毒，每种新病毒会引起一种新的疾病，给临床诊断带来了新的困难，因此，对一些病原体不明的感染性疾病应考虑病毒的可能性。
1 抗病毒药物研制的进展
抗病毒药物的基本要求是：特异性抑制病毒的复制；激活免疫系统清除被病毒感染的细胞；防止病毒基因组整合到细胞染色体中。
20世纪80年代以前有9种抗病毒药物，如碘苷(idoxufidine，IDU)、吗啉胍(moroxydine，ABO、三氟胸苷(trifluridine，TFT)、环胞苷(cydocytidine，CC)、阿糖腺苷(cidarabine，Ara-A)、阿糖胞苷、甲红硫脲、利巴韦林(ribavirin，R1CV)、金刚烷胺(amanta山ne)等。20世纪80年代有3种，如齐多夫定[zidovudine，ZDV，第一个抗艾滋病病毒(HIV)药]、膦甲酸钠(trisodiun，phosphonfonnate，PF、A)、阿昔洛韦(forscamot，acyclovir，ACV)。20世纪90年代初有8种，如贲昔洛韦(pencidovir，PCV)、泛昔洛韦(famciclovir，FCV，是PCV的前体)、伐昔洛韦 (valacyclovir，VCR)、更昔洛韦(ganciclovir，GCV)、西多福韦(cidofovir)、地丹诺辛(去羟肌苷，DDI)、二脱氧肌苷(dideoxycyti山ne，DDC)、司他夫定(stavudine，是治疗艾滋病疗效最好的药物之一)。20世纪90年代后开发的有18种，如拉米夫定(lamivudine，3TC，治疗乙肝和抗HⅣ药)、沙奎那韦(saqunavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir，ABT-538)、奈非那韦(neKlnavir)、依法韦伦(efavivenz)、扎那米韦(zanamivir)、奥塞米韦(oseltamivir)、扎西他滨(2alcitabine，DDC)、齐多夫定(立妥威，ZDV)、地丹诺辛(惠妥滋，DDl)、司他夫定(赛瑞特，stavudine)、阿巴卡韦(abacavir，ABC)、奈韦拉平(维乐命，nevirapine)、德拉维丁(delavirdine)、安普那韦(amprenavir)、洛吡那韦(lopinavir)以及干扰素。2001年以后开发的有5种，其中包括神经氨酸酶抑制药帕拉米韦(peramivir)；唾液酸酶抑制药：BCXl812、pleconaril；解旋酶-引物酶复合体抑制药BAY 57-1293(德国拜耳公司)、BIIS19BS(美国Boehringer lngelheim)。此外，还有转移因子、白介素-2、香菇多糖、葡聚糖、苷露聚糖等。总之，抗病毒药物的品种很少，不超过50种。
其中抗DNA病毒的药物有碘苷、阿糖胞苷、阿糖腺苷、三氟脲苷、磷甲酸盐、阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米夫定、齐多夫定、司他夫定等；抗RNA病毒的药物有甲红硫脲、吗啉胍、地丹诺辛、扎西他滨、阿巴卡韦、奈韦拉平、德拉维丁、施多宁、沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、洛吡那韦、金刚烷胺、金刚乙胺、扎那米韦、奥塞米韦、帕拉米韦等；广谱抗RJVA、DNA病毒的药物有利巴韦林。
按照抗病毒药物对酶的抑制作用可分为：抗甲型流感病毒表面M2受体蛋白的药物有金刚烷胺、金刚乙胺；抗神经氨酸酶的药物有扎那米韦、奥塞米韦、帕拉米韦；抗单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的药物有利巴韦林；抗病毒DNA多聚酶的药物有阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米夫定、齐多夫定、司他夫定；抗HIV逆转录酶的药物有地丹诺辛、扎西他滨、拉米夫定、齐多夫定、司他夫定、依法韦伦、阿巴卡韦、双汰芝(combivir，AZY+3TC)、奈韦拉平、德拉维丁等；抗HIV蛋白酶的药物有沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、洛吡那韦；抗唾液酸酶的药物有BCXl812、pleconaril(virophanna)；抗解旋酶-引物酶复合体的药物有BAY57-1293、BILS 197 BS[1-6]。
2 常用抗病毒药物的抗病毒谱
①利巴韦林：属单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制药，能阻碍病毒核酸的合成，是广谱抗病毒药物，对DNA和RNA病毒均有效，如呼吸道合胞病毒(RSV)、副流感病毒、单纯疱疹病毒等。②环胞苷：外用于各种疱疹病毒。③阿糖腺苷：在体内迅速地去氨使其成为阿拉伯糖次黄嘌呤，达到广谱抗疱疹病毒，痘疹病毒，单纯疱疹病毒I、Ⅱ型，带状疱疹病毒的作用，但对人巨细胞病毒(CMV)疗效不好。④阿昔洛韦、伐昔洛韦(阿昔洛韦的前体)、泛昔洛韦(转化为贲昔洛韦)、贲昔洛韦等，在体内转化为三磷酸化合物，干扰病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA复制，对疱疹类DNA病毒(单纯疱疹病毒I、Ⅱ型，水痘-带状疱疹病毒，CMV)有效。⑤更昔洛韦：与阿昔洛韦机制相似，但其三磷酸化合物在CMV感染细胞内的浓度比非感染细胞高10倍，在感染细胞内的浓度也比阿昔洛韦高10倍，对单纯疱疹病毒Ⅱ型和CMV的作用强于阿昔洛韦，因其半衰期比阿昔洛韦长，不需一天多次用药。⑥膦甲酸钠：抑制病毒DNA聚合酶，对疱疹病毒I、Ⅱ型，CMV，乙肝病毒，非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)有效。⑦金刚烷胺、金刚乙胺：仅对甲型流感病毒有抑制作用。⑧扎那米韦、奥塞米韦、帕拉米韦：能抗神经氨酸酶，对甲、乙两型流感病毒有效。⑨BCXl812、pleconaril：对甲、乙、丙三型流感病毒均有效。⑩拉米夫定、齐多夫定、司他夫定、地丹诺辛、利托那韦、依法韦伦(抗HIV逆转录酶)，沙奎那韦、茚地那韦、奈非那韦(抗HIV蛋白酶)它们都可以与病毒的DNA聚合酶结合，中止DNA链的延长，主要用于抗H1V。⑩重组α-2b干扰素：主要用于治疗丙型肝炎病毒[5-7]。
3 儿科常见的病毒感染及其药物治疗
3．1 儿科常见病毒感染的患病率与检出率 见表1[8]。
表1 儿科常见病毒感染的患病率与检出率 ％
病毒 患病率 检出率
鼻病毒(RNA病毒) 26.3 38.1
副流感病毒(RNA病毒) 18.0 26.0
流感病毒甲(RNA病毒) 14.5 15.8
流感病毒乙(RNA病毒) 9.1 8.8
RSV(RNA病毒) 7.3 4.1
腺病毒(DNA病毒) 10.7 6.9
CNV(DNA病毒) 5.6 5.6
EBV(DNA病毒) 3.5 3.8
3．2 抗病毒药物在儿科的应用
3．2．1 流感的防治 ①金刚烷胺和金刚乙胺用于治疗甲型流感，它能干扰病毒M2蛋白跨膜区的功能而阻止病毒穿入细胞和脱去衣壳。但易产生耐药性。②神经氨酸酶(neuraminidase，NA)抑制药：NA可抑制病毒从细胞中释出并播散，对甲、乙型流感病毒有抑制作用，其药物有以下几种。扎那米韦：需吸人给药，吸人后6h痰中平均浓度>1 000mg·mL-1，血浆浓度低，T1/2=3-5h。起病后36h内使用，100mg，bid，共5 d，与对照组比较，病情减轻，病程缩短1．25d；不良反应少，未发现耐药株。奥塞米韦：口服吸收快，生物利用度达80％，成人剂量75mg，bid，疗程5d，能缩短病程1．5d；不良反应有恶心、呕吐，但少见。帕拉米韦：二期临床刚做完，正在做三期临床试验。M2和NA抑制药用于治疗流感在儿科推荐的剂量见表2。
表2 N2和NA抑制药治疗和预防流感在儿科推荐的剂量
药物 开始使用时间 1-6岁 -9岁 -12岁 ＞12岁
金刚烷胺 1976年 ５mg·kg-1·d-1 ５mg·kg-1·d-1 100mg,bid 100mg,bid
金刚乙胺 1993年 ５mg·kg-1·d-1 ５mg·kg-1·d-1 100mg,bid 100mg,bid
扎那米韦 1999年 不宜 100mg,bid 100mg,bid 100mg,bid
奥塞米韦 1999年 尚无儿童剂量 尚无儿童剂量 尚无儿童剂量 75mg,bid
3．2．2 RSV感染的治疗 利巴韦林是唯一有效的抗RSV药物。以20g·mL-1雾化吸人，每天3或4次，或10mg·kg-1·d-1，qd，疗程3-7d，可缓解症状。此外，RSV-IGIV：2 g·kg-1，有预防作用。人源RSV单克隆抗体(Pdivizmnab)能中和病毒表面F糖蛋白，阻止病毒融入细胞，15mg·kg-1·次-1，有预防作用。
3．2．3 水痘、带状疱疹(VZV)、单纯疱疹病毒(HSV)感染的治疗 ①阿昔洛韦：口服利用率低，半衰期短，口服40mg·kg-1·d-1，qid，疗程5 d，有明显的预防作用；口服80mg·kg-1·d-1，宜<800mg，qid，疗程5 d，用于治疗水痘；静脉滴注30mg·kg-1·d-1，tid，疗程14-21 d，用于治疗HSV脑炎。②伐昔洛韦：口服吸收快，其血浆浓度接近静脉滴注阿昔洛韦；治疗成人生殖道HSV感染，1 g,tid，疗程7～10d;因无儿童剂量故暂不使用；不良反应为头痛、恶心、呕吐和腹泻。③泛昔洛韦：治疗成人带状疱疹，0．5g，q 8h，疗程7山治疗复发性生殖疱疹，125mg，bid，疗程5 d；儿童暂不使用。④更昔洛韦诱导治疗为5 mg·kg-1，bid，疗程2周；维持治疗为10mg·kg-1，1周3次，疗程为3个月。
3．2．4 CMV感染的治疗 ①更昔洛韦靶目标是疱疹病毒类的病毒，主要是CMV，是儿童CMV严重感染的-线用药。口服吸收差，因为生物利用度平均只有6％，所以需静脉给药。竞争性抑制病毒DNA多聚酶，并直接掺人病毒DNA，终止DNA链的延长，对DNA聚合酶的亲合力高于正常细胞15％，因此疗效高。毒副作用主要为白细胞抑制作用，故需每3-5d查一次血常规。活化的更昔洛韦在感染细胞内的浓度比正常细胞高10倍、比阿昔洛韦高10倍，并能在细胞内持续存在数天。Tm血浆内是3-4h，在细胞内>20h，几乎不在体内代谢，90％从小便排出，故肾损害者应减量。用药方案：诱导治疗为5 mg·kg-1，q 12h，疗程2周；维持治疗为10 mg·kg-1，1周3次，疗程为3个月。②膦甲酸钠抑制病毒DNA多聚酶，由于30％的药物沉积于骨、牙和软骨中，又因有肾毒性，故仅在更昔洛韦应用中疾病仍然进展时，可单用膦甲酸钠或与更昔洛韦联用。诱导治疗为60 mg·kg-1，q 8h，疗程2～3周；维持治疗为90-120mg·kg-1，qd，疗程7-10d。已发现耐药毒株。③西多福韦抑制病毒DNA多聚酶，半衰期长是其优势，但常见粒细胞减少和不可逆的剂量依赖性肾毒性，影响其使用。诱导治疗为5 mg·kg-1·次-1，每周1次，共2次；维持治疗为5mg·kg-1·次-1，每2周一次。
3．2．5 EBV感染的治疗 更昔洛韦治疗有较好的效果，3d即可退热。10mg·kg-1·d-1，10d为1个疗程。
3．2．6 乙型肝炎的治疗 拉米夫定：抑制病毒DNA多聚酶，直接掺入病毒DNA，终止病毒DNA链的延长。口服吸收快，0．5-1．5h达峰浓度，生物利用度为80％-85％，T1/2=5-7 h，约70％以原型从尿中排出。儿童剂量为3mg·kg-1，成人剂量为100mg，qd，疗程为1a。如果无效或肝功能失代偿或6个月以上病情复发等均应停药。
3．2．7 丙型肝炎的治疗 重组α-2b干扰素注射剂和利巴韦林胶囊组成的Rebetron联合疗法获美国FDA许可用于治疗慢性丙型肝炎，现已在90多个国家广泛使用。已被列入我国基本用药目录[5-8]。
美国ＦＤＡ新近批准上市用于神经系统的药物（同上）
◆Avinza--硫酸吗啡缓释胶囊
商业信息
爱尔兰制药公司Elan(ELN)的硫酸吗啡(morphine sulfate)缓释胶囊(Avinza)2002年获美国FDA上市许可。Avinza采用Elan公司的专利控释技术(SODAS)，其新颖的双重释药剂型包含速释和缓释吗啡颗粒。既能迅速释放吗啡，达到稳态血药浓度，又能维持24小时血药浓度稳定。在安全性和疗效研究中，本品一日1次给药能持续24小时有效缓解疼痛。对于与癌症及其它疾病相关的多种疼痛患者，本品将提供一个重要的治疗选择。
本品由Elan公司开发，其美国和加拿大销售权在1998年转让给了Ligand Pharmaceuticals公司。Elan公司保留该产品在全球其他国家的销售权，并已在大多数国家提交了新药申请。本品将由Elan公司在美国上市。
药物简介
药理作用
吗啡是阿片受体激动剂，选择性激动μ受体。尽管其中枢性镇痛的确切机制尚不完全清楚，但在大脑和脊髓角中已发现了具有吗啡样活性的特殊中枢神经系统阿片受体和内生化合物，它们似乎在镇痛效应的表达中扮演重要角色。吗啡的有效浓度范围很宽，且可受到多种因素影响，用量应个体化。吗啡口服生物利用度不到40％。慢性中至重度疼痛患者单次口服剂量在30~180mg时，其药动学呈剂量依赖性。吗啡吸收后可分布到骨骼肌、肾脏、肝脏、肠道、肺、脾脏和大脑中，但只有少数透过血脑屏障。另外，吗啡也能透过胎盘屏障，并可分泌入乳汁。吗啡主要降解途径为与D－葡萄糖醛酸结合生成葡萄糖醛酸苷或与硫酸结合生成硫酸吗啡－3－乙酯。吗啡可经肝脏代谢为3－葡萄糖醛酸(M3G)和6－葡萄糖醛酸(M6G)(分别占50％和15％)。M6G有镇痛活性但很难透过血脑屏障，而M3G则无显著镇痛活性。吗啡排泄大多以M3G和M6G形式随尿液排泄，主要以M3G经肾脏消除，约10％以原型随尿排泄，小部分以葡萄糖醛酸苷结合形式经肝肠循环随胆汁消除，约7％-10％的吗啡随粪便排泄。
适应证
本品适用于需要长期持续治疗的中至重度疼痛患者的镇痛治疗。
禁忌证
1.禁用于已知对吗啡、吗啡盐或制剂中任何一种成分过敏的患者。
2．禁用于呼吸抑制患者及缺乏复苏设备的场所，有严重支气管哮喘患者禁用。
3．禁用于患有或怀疑患有麻痹性肠梗阻的患者。
注意事项
本品不是一个用于短期镇痛治疗的药物。且尚未证实可用于手术后止痛。本品必须完整吞服而不能咀嚼。弄碎或溶解后服用，否则可能会导致致死剂量的吗啡迅速释放和吸收。最大日剂量不超过1600mg，过量可能造成严重的肾毒性。
本品与乙醇、其它阿片样物质或可引起中枢神经抑制的药物联合使用时存在协同效应。呼吸抑制是吗啡类药物的主要不良反应，老年患者尤易发生。存在慢性阻塞性肺疾病、肺源性心脏病、呼吸储备明显下降(如严重的脊椎后侧突)、组织缺氧、高碳酸血症及当前存在呼吸抑制的患者应慎用。在脑外伤患者和颅内压增高的患者中，吗啡抑制呼吸、引起二氧化碳潴留和增高脑脊液压的作用尤其显著。此外，吗啡具有降低心排出量和血压的作用。患者用药后可能出现体位性低血压，甚至晕蹶，因此，血容量不足和循环衰竭的患者应慎用。吗啡有降低胃肠道蠕动的作用，存在胃肠功能障碍的患者也应慎用。老年人使用本品时宜从低剂量开始，儿童慎用。由于本品可分泌进乳汁，故哺乳期妇女慎用。但对孕妇的临床研究则未发现其子女先天性异常发生率的增加。
不良反应
最常见的不良反应包括便秘、恶心、嗜睡、呕吐和头痛。有5％－10％的患者可发生外周水肿、腹痛、腹泻、感染、泌尿道炎症、发热、流感样综合征、皮疹，失眠、抑郁、厌食、口干、呼吸困难等。
用法和剂量
本品有30、60、90和120mg4种剂型，其中60，90和120mg的胶囊仅可用于能耐受阿片样物质的患者。本品一日口服1次(必须完整吞服)，最大日剂量不超过1600mg。
◆Neurontin--加巴喷丁
商业信息
2002年5月。辉瑞公司的加巴喷丁(gabapentin，Neurontin)获美国FDA许可用于疱疹后神经痛(PHN)的治疗。
加巴喷丁由沃纳·兰伯特公司(2000年与辉瑞公司合并)研制开发，1993年首次获FDA许可用作部分性癫痫发作的辅助治疗药。迄今为止，在美国已有800多万患者使用本品。本品是第一个在美国获许可用于PHN的口服药物。2001年，本品600和800mg片剂的销售额约为4亿美元。
奥佛玛水生动物药品公司(Alpharma)的加巴喷丁非专利药，2002年5月获美国FDA批准，商品名为Purepac。
中国2000年批准加巴喷丁原料及其片剂进入临床研究，2002年安徽省医药科技实业公司以及广州市瑞仪生物工程有限公司的加巴喷丁片获新药批件。
药物简介
药理作用
本品镇痛作用的机制尚不清楚，动物试验显示其能防止触痛(对正常无害刺激的痛觉反应行为)和痛觉过敏。而本品抗惊厥作用的机制亦不清楚，本品在结构上与神经递质γ-氨基丁酸(GABA)相似，动物的体外试验显示其结合位点在大脑皮层和海马区。
本品在体内不发生代谢，以原型药物发挥其药理活性t1/2为5～7小时。其生物利用度与剂量并不成正比，即当剂量增加时其生物利用度反而降低。食物对本品的吸收率仅有轻微的影响。本品以原型经肾脏排泄，老年和肾功能减退患者的血浆清除率下降。
本品可通过血液透析从血浆中去除。
适应证
1. 可用于成人疱疹后神经痛的治疗。
2．可用于成人及3~12岁儿童癫痫局部发作的辅助治疗。
禁忌证
对加巴喷丁及其制剂成分过敏者禁用。
注意事项
在3~12岁儿童中可引起神经精冲方面的不良反应(行为异常、恶意甚至进攻性行为、思维紊乱及运动过度)。上市前的临床研究未显示其有直接的致癌性，但雄性啮齿类动物模型胰腺腺泡癌的发生率增高。在上市前的临床研究中，2203冽受试者中有8例发生猝死，其比例低于未服用本品的癫痫患者的猝死发生率。本品尚未进行人体孕期研究，但动物试验显示其存在胚胎毒性，可引起骨化延迟。另外，本品可经乳汁排泄，因此，孕妇和哺乳期妇女慎用。老年患者由于存在肝肾功能减退，故使用时宜从低剂量开始。本品未被批准用于儿科PHN患者及3岁以下的部分性癫痫发作患儿的治疗。
不良反应
1． 在成人PHN治疗中，常见不良反应有眩晕、嗜睡和周围性水肿。
2．在12岁以上的癫痫患者中，常见不良反应有眩晕、共济失调、眼球震颤和疲倦。
3．在3~12岁的癫痫患儿中，常见不良反应有病毒感染、发热、恶心、呕吐、嗜睡和敌意。
用法和剂量
本品为口服治疗用药。
成年PHN患者：第一天300mg，顿服；第二天1600mg，分2次口服；第三天900mg：分3次口服。随后剂量可逐渐加至一日1800mg，分3次口服。超过每天1800mg的剂量未被证实具有增强疗效的益处。
12岁以上的癫痫患者：初始剂量为每次300mg，一日3次；随后可根据需要加量至每天1800mg，分3次口服。两次服药间隔不宜超过12小时。
3~12岁的癫痫患者：初始剂量为一日10~15mg／kg，分3次口服，随后在三天内逐渐加量至有效剂量。5岁以上患者的有效剂量为一日25~35mg／kg，分3次口服，3~4岁患者的有效剂量为一日40mg／kg，分3次服用。两次服药间隔不宜超过12小时。若要停药，则至少需1周以上时间逐渐减量。肾功能减退患者的用法见表。
表 肾功能减退患者加巴喷丁的用量
肾功能－肌酐清除率（ml/min）
日剂量（mg/d）
用法
≥60
900-3600
一日３次
30-39
400-1400
一日２次
15-29
200-700
一日１次
<15
100-300
一日１次
◆Ｘvrem--羟丁酸钠
商业信息
尽管担心药物滥用的可能性，美国FDA外周和中枢神经系统药物顾问委员会仍于2002年9月批准了Orphan Medical公司的羟丁酸钠(Sodiumexybate，Xyrem，异名g·羟基丁酸)用于治疗发作性睡病相关的猝倒症。羟丁酸钠口服溶液是首个获许用于该病的药物。然而，委员会一致认为，本品对减轻发作性睡病的主要症状日间嗜睡无效。
由于其活性成分γ－羟基丁酸盐(GH在美国属管制物质，本品被指定为川类管制物质。因此，其销售受到高度限制，只能在个别特殊产品药房销售，而医生和患者在获得该产品前须接受Orphan公司的培训。同时将建立患者和医生登记程序。
国产羟丁酸钠注射液作为静脉用全麻药上市。
药物简介
药理作用
本品在猝倒症中的确切作用机制尚不清楚。本品是亲水化合物，口服后可迅速吸收，但不完全，绝对生物利用度约为25％，t1/2为0．5~1小时，平均表观容积分布为190~384ml／kg。高脂肪饮食可延迟并降低药物的吸收。本品的清除主要通过机体新陈代谢，几乎可完全转化为二氧化碳，并随呼气排出体外。服药后6-8小时内以原型药物随尿液排泄的平均低于5％：而经粪便排泄的则可忽略不计。
适应证
羟丁酸钠口服液适用于发作性睡病患者猝倒症的治疗。
禁忌证
1．本品禁用于服用其他中枢性镇静剂和镇静催眠剂的患者。
2．本品禁用于琥珀酸半醛脱氢酶缺乏的患者。
注意事项
由于其迅速的镇静作用，本品只可在睡前服用，且服药后至少6小时内不能从事有危险的或需集中注意力的活动。另外，本品不能与酒精同时服用。由于本品是中枢性镇静剂，故其有抑制呼吸的潜在可能。老年患者使用时应严密监测运动和认知功能。心力衰竭、高血压、肾功能损害患者，应注意本品服用时伴有钠的摄入(每日服用本品3g，摄入钠0．5g；每日
服用本品9g，摄入钠1．6g)。肝功能减退患者使用时初始剂量应减半。孕妇和哺乳期妇女慎用。
不良反应
包括头痛(25％)、恶心(21％)、眩晕(17％)、咽炎(11％)、病毒感染(10％)、流感样症状(9％)、腹泻(8％)、尿失禁(8％)、呕吐(8％)、梦游(7％)、抑郁症(6％)和失眠(5％)等。
剂量和用法
本品必须睡前服用，2．5-4小时后再服1次。推荐初始剂量为一日4．5g，分2次服用(每次2．25g)，随后以一日1．5g(每次0．75g)的速度增量至最大剂量(一日9g)。有效剂量为一日6~9g。
炎性肠病治疗药物研发精彩纷呈
编者按：炎性肠病（IBD）是一种困扰医生和科学家多年的顽疾，主要包括溃疡性结肠炎和克隆氏病两种。尽管研究多年，人类目前仍然无法完全治愈该病。在2002年11月初于瑞士日内瓦召开的第十届欧洲胃肠病学年会上，有关专家介绍了当前科研人员针对炎性肠病开展的多方面研究工作。本文主要介绍了相关药物方面的研究进展，以飨读者。
在第十届欧洲胃肠病学年会上，欧洲克隆氏病与炎性肠病联合会主席RodMitchell指出，目前在欧洲有100万IBD患者，在西方国家大部分地区溃疡性结肠炎发病率稳定，最高到10例／10万人口。而克隆氏病的发病率在过去30年升高了600％。但发病率升高的原因到底是由于诊断率的提高还是发病率确实升高还不能确定。
当前，针对溃疡性结肠炎的研究开展得比对克隆氏病的研究多。有关研究表明，在诊断为溃疡性结肠炎35年后，患者发生结直肠癌的风险显著升高。在英国平均每30个人会发生1例结直肠癌，而对于溃疡性结肠炎患者，发生癌症的风险会提高6倍。IBD患者最大的担忧是发生癌症，而使用美沙拉嗪（Mesalazine）来预防结直肠癌是一种新方法。英国考文垂Walsgrave医院的咨询医师JayneEadn在本次会议上公布了自己的研究成果。他认为美沙拉嗪比长期使用阿司匹林有更好的预防和治疗效果，而且该药不良反应少，从成本效益上考虑也是较经济的选择。JayneEaden的试验选择了102名溃疡性结肠炎病人，给予美沙拉嗪的剂量为1.2克／天或更多。其有效率达到91％（P＜0.01）；用其治疗溃疡性结肠炎，在缓解病情方面与安慰剂也有显著差异。
由于炎症性肠病在西方国家为常见病，适应证人群广泛，以炎症性肠病为适应证的新药也层出不穷，但大多数处于开发阶段，已经上市的产品还不多。目前处于后期开发阶段的产品主要有如下几种。
Repifermin：又称角质细胞生长因子－2，该药具有上皮细胞分裂原活性，是一种治疗溃疡性疾病，包括溃疡性结肠炎的潜在药物。体外试验表明该药物可以促进上皮细胞的修复，而促上皮细胞增殖活性较弱，可以上调培养的上皮细胞COX－2的表达和PGE2的产生。刺激培养的肠纤维母细胞胶原的表达。动物实验表明静脉注射Repifermin可以减轻实验动物的急性肠损伤以及促进慢性肠壁溃疡的愈合。但以溃疡性结肠炎为适应证的Ⅱa期临床试验表明，虽然该药的安全性、耐受性良好，但疗效并不显著。
COLAL－PRED：应用Alizyme公司的专利结肠药物运送系统COLAL，对已获批准的类固醇药物泼尼松龙间磺基苯甲酸钠（PrednisoloneSodiumMetasul fobenzoate）片剂进行处理，再装入硬胶囊中制成该药。目前，COLAL－PRED治疗活动期溃疡性结肠炎的Ⅱ期临床试验已经结束。结果显示，该药与传统甾体抗炎药效果类似，但没有这类药物相关的副作用。去年2月份，英国医药管理局（MCA）批准该公司进行该药的Ⅲ期临床试验，试验将招募来自英国和其它7个欧洲国家的600名溃疡性结肠炎患者，考察该药对维持疾病缓解状态的作用。
APC2059：是第二代小分子肥大细胞类胰蛋白酶抑制剂。近年研究发现，类胰蛋白酶的病理性改变在肥大细胞介导的过敏性炎症疾病中起重要作用。在肠道中，肥大细胞浸润和类胰蛋白酶活性升高和多种疾病相关，如溃疡性结肠炎、胃肠道过敏等。APC2059治疗溃疡性结肠炎的Ⅱ期临床试验得到了很好的结果，后续的临床试验将对该产品的剂量、耐受性以及疗效做进一步评价。
Natalizumab：是可以缓解克隆氏病症状的人源化抗整合素a4单克隆抗体，通过抑制整合素a4a1和整合素a4a7阻止白细胞的归巢和粘附活动，并且抑制白细胞通过血管内皮细胞进入组织，从而抑制炎症反应的发生。该产品已在英国完成治疗克隆氏病的Ⅱ期临床试验。针对该适应证的Ⅲ期临床试验也在2001年下半年开始。
Etanercept：是一种可溶性肿瘤坏死因子a抑制剂。除克隆氏病外，该药还可治疗银屑病，类风湿性关节炎和强直性脊柱炎，均已进入Ⅲ期临床试验阶段。
CDP571：是重组人源化抗肿瘤坏死因子a单克隆抗体，较之人／鼠嵌合性抗体Nerelimomab有一定的优势，因其可多次注射，而免疫原性较弱。CDP571的开发进展相当迅速，目前正在进行多项治疗克隆氏病的Ⅲ期临床试验。该药已被FDA授予罕见药资格并且进入快速审批通道。
ISIS2302（Alicaforsen）：是一种反义核酸药物，主要封闭细胞间粘附分子－1（ICAM－1）的表达（克隆氏病人肠道内的ICAM－1过度表达，其在疾病的炎症反应方面起着重要的作用）。目前该产品已经进入Ⅲ期临床开发阶段。
目前已经上市的治疗克隆氏病的药物为Infliximab，这是一种嵌合性抗肿瘤坏死因子a单克隆抗体，用于一线治疗药物5－氨基水杨酸和皮质类固醇类药物治疗无效的克隆氏病患者。
偏头痛治疗药物研究进展
佐米曲坦（Zolmitriptan，Zomig），药动学参数：T1／23.0小时，Tmax4.0小时，口服生物利用度40％，代谢与排泄主要途径：细胞色素P450。剂型有口内崩解片2.5毫克和5毫克两种规格。近期FDA又批准了口内崩解片新制剂Zomig－ZMT5毫克。AstraZeneca公司2001年在瑞典又上市35毫克鼻用喷雾剂。本品作用机制类似于舒马曲坦，但其亲脂性强，可透过血-脑脊液屏障，使生物利用度大大提高，故5－HT1受体激动作用更强，起效更快并可维持6小时。本品5毫克给药24小时内的偏头痛复发率为21％～37％。与中枢神经系统有关的副作用如乏力、恶心、嗜睡、头晕等的发生率约为25％，但大多轻微并是一过性的，且无剂量相关性。
利扎曲坦（Rizatriptan），药动学参数：T1／22.0小时，Tmax1.0小时，口服生物利用度40％，代谢与排泄主要途径：单胺氧化酶。剂型有常规和速溶型两种片剂，剂量有5毫克和10毫克两种。随机双盲安慰剂对照试验显示，口服本品5毫克或10毫克，2小时后头痛症状缓解率分别为62％和71％，与对照组（35％）相比，差异显著。本品的冠状动脉收缩作用已被证实较舒马曲坦低，其副作用一般是轻微的，包括头晕、嗜睡、乏力、疲劳和恶心等，以头晕（约8％）最为常见，但均不需停药。本品致患者胸部疼痛的比例也较舒马曲坦低得多，为4％～7％对9％。
阿莫曲坦（Almotriptan），药动学参数：T1／23.5小时，Tmax2.0～3.0小时，口服生物利用度69％，代谢与排泄主要途径：细胞色素P450与单胺氧化酶。本品有6.25毫克和12.5毫克两种规格的片剂。给药剂量视患者反应而定。如果服药后头痛再次发作，可在第一次给药2小时后服用第二剂，但24小时服药次数不应超过两次。本品通常耐受性良好，多数副反应较轻微。最常见不良反应为头痛、恶心、嗜睡，口干和感觉异常。严重的心脏事件（指冠脉痉挛、心肌缺血、心肌梗死、室性心动过速或室颤）极为罕见。
氟伐曲坦（Foratriptan），药动学参数：T1／225.0小时，Tmax3.0小时，口服生物利用度24％～30％，代谢与排泄主要途径：肾，50％。本品生物利用度较低，缓解偏头痛急性发作的起效时间不如舒马曲坦快，但它的血浆半衰期长达25小时，治疗偏头痛的复发率很低。本品在Ⅱ期临床试验中复发率仅为9％～14％，而安慰剂组为18％，大多数曲坦类药物（除纳拉曲坦外）一般均在30％以上。
依利曲坦（Eletriptan，Relpax），药动学参数：T1／25.0小时，Tmax2.8小时，口服生物利用度50％，代谢与排泄主要途径：细胞色素P450的3A4对碘氧基苯甲醚。本品较其它同类药物更为专一地作用于颅血管，而对冠脉和股动脉的影响较小，因而发生心血管系统副反应较少。在本品不同剂量（20、40和80毫克）和舒马曲坦100毫克口服的Ⅲ期临床对照试验中，前者显现出明显的量效关系。其中80毫克组在给药1小时和2小时后的偏头痛急性发作疼痛消失率分别为40％和70％，而舒马曲坦组仅分别为20％和55％。患者自诉再发病仍会选用该药物的比例也是80毫克组多，为84％，而舒马曲坦组约为60％。80毫克本品较舒马曲坦起效快，且有效性高一倍，患者顺应性亦好，但副作用发生率稍高，80毫克组为38％，舒马曲坦组为29％，安慰剂组为8％。本品40毫克组疗效与舒马曲坦组相似。
此外,尚有LA531416、CPB5807、IS－109等正处于临床研究阶段，PuN－109291、L－775606、F－11356等尚处于临床前研究阶段。
据DR的新报告称，在世界七个主要医药市场（美、英、法、德、意、西、日）1999年用于治疗偏头痛的处方药物的销售额大约为19亿美元，预计到2009年增长到31亿美元。DR的研究预测：市场增长的驱动力主要是诊断的增加和曲坦类药物更广泛的应用。
研究者还认为，患者需要比现有药品更迅速、更彻底和更持久地减轻疼痛的药品。另外，价格低廉也是患者选择药物时考虑的另一个重要因素。已采用的和即将上市的曲坦类药物在安全性和有效性方面较为相似，那么价格将是延长它们使用时间的主要因素。
艾滋病治疗药物的研究进展情况
艾滋病治疗药物的研究进展情况.doc (59.5k)
MHY63 潜水很久了，今天终于露出水面，希望多多发言！
“Etanercept：是一种可溶性肿瘤坏死因子a抑制剂。除克隆氏病外，该药还可治疗银屑病，类风湿性关节炎和强直性脊柱炎，均已进入Ⅲ期临床试验阶段。”
该药治疗炎性肠炎无效，已终止，同类产品Johnson& Johnson 公司的Remicade（英利昔单抗infliximab）治疗有效，已上市，原因在与单抗作用机理与可溶受体不同，单抗可诱导细胞凋亡。