☆考点1：肿瘤细胞增殖周期及其与化疗药物作用的关系

　　肿瘤组织主要由三种细胞群组成：增殖细胞群、静止细胞群和无增殖能力细胞群，见细胞增殖周期及药物作用示意图：

　　1.增殖细胞群

　　是指处于增殖周期并不断按指数进行分裂增殖的细胞。肿瘤组织中增殖细胞群比较多，所以肿瘤组织的生长迅速，这部分细胞占整个肿瘤细胞群的比率称为 生长比率（GF）。GF值越大，肿瘤组织增长越迅速，同时对药物也越敏感，化疗效果好，如急性白血病；反之，GF值小，则肿瘤组织增长缓慢，其对化疗药物 的敏感性较低，因此化疗效果较差，如多数的实体瘤。

　　2.静止细胞群（G0期细胞）

　　这类细胞具有潜在的增殖能力，但暂不进行增殖，是后备细胞。当增殖细胞群的细胞因化疗、放疗或其他因素而大量伤亡时，G0期细胞即可进入增殖周期 进行增殖，因此G0期细胞是肿瘤复发的根源。同时G0期细胞也是肿瘤化疗中的主要障碍，因为这部分细胞对化疗药物不敏感。

　　3.无增殖能力细胞群

　　这类细胞由于没有增殖能力，因而无法进行分裂增殖，最后老化死亡。肿瘤细胞表现为不受机体约束而无限增殖。细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成的过程称为一个细胞增殖周期。根据细胞内DNA含量变化可将增殖周期分为4期：

　　（1）G1期（DNA合成前期）：此期主要为S期的DNA合成作准备；

　　（2）S期（DNA合成期）：此期内一方面进行DNA的复制，另一方面进行RNA和蛋白质的合成；

　　（3）G2期（DNA合成后期）此期内DNA合成已经停止，但仍继续合成RNA和蛋白质；

　　（4）M期（分裂期）：M期可分为前、中、后、末4个时相，在此期内细胞分裂为两个子细胞，一部分子细胞进入增殖周期进一步增殖，另一部分子细胞 储备于G0期。凡通过影响细胞周期的生化事件或细胞周期调控机制，抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞分化或致肿瘤细胞死亡的药物，都可发挥抗肿瘤作用。

　　根据增殖周期中肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性，可将抗肿瘤药分为两大类：

　　1.细胞周期非特异性药物（CCNSA）

　　对增殖周期中各期肿瘤细胞均有抑制或杀灭作用，有些药物甚至对G0期的肿瘤细胞也有一定的抑制或杀灭作用。烷化剂、铂类制剂和抗肿瘤抗生素等均为周期非特异性的抗肿瘤药物。此类药物对癌细胞作用强。杀伤力随剂量增加而成倍增加，剂量反应曲线近直线。

　　2.细胞周期特异性药物（CCSA）

　　本类药物仅对增殖周期中的某一期的肿瘤细胞具有抑制或杀灭作用。如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲等可以抑制DNA合成，主要作用于S期的肿瘤细胞； 长春碱和长春新碱等可以影响微小管蛋白的合成而阻止有丝分裂，主要作用于M期肿瘤细胞。此类药物对癌细胞作用一般较弱，需要一定时间才能发挥杀伤作用。对 此，应引起重视，否则会超出机体所能耐受的毒性。小剂量呈直线作用，达到一定剂量后，效应不再增加。

　　☆ 考点2：抗恶性肿瘤药的作用机制与分类

　　大多数抗肿瘤药物是通过影响肿瘤细胞增殖周期中DNA、RNA和蛋白质的合成而阻止其分裂繁殖，从而杀灭癌细胞。抗肿瘤药物按作用机制可分为6大类。

　　1.抑制核酸（DNA和RNA）生物合成的药物

　　本类药物又称为抗代谢药，有些药物可与代谢物竞争酶或直接与酶结合，从而阻止代谢过程，有些药物可以作为伪代谢物掺入到核酸中，从而影响核酸的功能。因此这类药物又可分为：

　　（1）胸苷酸合成酶抑制剂。脱氧胸苷酸是DNA所特有的核苷酸，该类药物通过抑制脱氧胸苷酸合成酶抑制脱氧胸苷酸形成而抑制DNA的合成。如氟尿嘧啶等。

　　（2）DNA多聚酶抑制剂。该类药物通过抑制DNA多聚酶而抑制DNA的合成。如阿糖胞苷。

　　（3）核苷酸还原酶抑制剂。该类药物通过抑制核苷酸还原酶而阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，或阻止脱氧胞苷酸掺入到DNA中，选择性地阻止DNA的合成。如羟基脲。

　　（4）二氢叶酸还原酶抑制剂。该类药物可以抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能被还原成四氢叶酸，导致脱氧尿苷酸生成脱氧胸苷酸的过程受阻，从而导致DNA的合成障碍。如甲氨蝶呤等。

　　（5）嘌呤核苷酸互变抑制剂。该类药物通过抑制嘌呤核苷酸合成而抑制DNA的合成。如6-巯嘌呤等。

　　2.直接破坏DNA结构与功能的药物

　　本类药物可与核酸碱基形成共价结合，使DNA链内或链间形成交叉联结，导致DNA链断裂，抑制DNA复制，如烷化剂、铂类制剂和某些抗肿瘤抗生素 就属于这一类型的药物；喜树碱及其衍生物以DiNA拓扑异构酶为靶点，可以导致DNA单链或双链断裂，其活性与拓扑异构酶活性有关。

　　3.干扰转录过程阻止RNA合成的药物

　　本类药物能选择性嵌入DNA碱基对之间，与DNA形成复合物，阻碍RNA转录酶的功能，抑制mRNA合成，干扰转录过程。如放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等。

　　4.影响蛋白质合成与功能的药物

　　按照作用环节不同，这类药物可分为干扰氨基酸供应的药物，如L-门冬酰胺酶；干扰微管蛋白装配的药物，如长春碱类、紫杉醇；干扰核蛋白体功能的药物，如三尖杉酯碱。

　　5.影响激素平衡的药物

　　本类药物主要通过改变体内的激素平衡而发挥抗癌作用，因为体内的某些正常组织的生长和发育过程中接受某种激素的调控，当其发生癌变后，往往仍部分 保留与原组织相似的激素依赖性，因此改变体内的激素平衡可以抑制这些特定肿瘤的生长。此类药物有雌激素、雄激素、抗雌激素、肾上腺皮质激素等。

　　6.抗肿瘤辅助治疗药物

　　本类药物有昂丹司琼、亚叶酸钙等。

　　☆ ☆☆☆☆考点3：氟尿嘧啶

　　5-氟尿嘧啶（5-FU）是嘧啶的类似物，为尿嘧啶5位的氢被氟取代的衍生物，是一种抑制嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药。

　　【药动学】  本品口服吸收不规则且不完全，因此生物利用度较低，故一般采用静脉注射或静脉滴注给药。可分布于全身体液，易进入脑脊液，肿瘤组织 中的药物浓度较高。主要在肝代谢灭活，主要的代谢物为CO2和尿素，分别由肺和尿排出，肝功能不全者其毒性增强。其半衰期较短，t1/2仅为 10～20min.

　　【药理作用】  5-FU在体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5-FUdRP），竞争性抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸甲基化转变为脱氧 胸苷酸，使脱氧胸苷酸合成减少，导致DNA合成受阻，引起细胞死亡。此外，5-FU在体内还可转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），后者以伪代谢物的形 式掺入RNA，干扰RNA的生理功能，从而影响蛋白质的生物合成。本品主要作用于S期细胞，但对其他各期细胞也有一定的作用。

　　【临床应用】  本品的抗肿瘤谱较广，但主要用于治疗消化道肿瘤，如食管癌、胃癌、结肠癌和直肠癌，对乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有一定的疗效。原发性或转移性肝癌采用介入给药也可取得较好的疗效。

　　【不良反应】  常见的有胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻，重者可因血性下泻而死亡，也可出现骨髓抑制、脱发等。少数病人可出现中枢中毒症状和肝损害，前者表现为共济失调，后者表现为黄疸。本品有较大的局部刺激性，可致静脉炎或动脉内膜炎。孕妇可致畸胎和死胎。

　　☆ ☆☆☆考点4：巯嘌呤

　　巯嘌呤（6-MP）是嘌呤的类似物，为腺嘌呤6位上的-NH2被-SH取代的衍生物，是抑制嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药。

　　【药动学】  本品口服吸收较好，可分布于全身各组织。主要在肝脏被黄嘌呤氧化酶代谢转化为6-硫尿酸，然后以原形和6-硫尿酸经肾脏排出。其 t1/2为1.5h.6-MP与抗痛风药别嘌醇合用时应注意减量，因为别嘌醇是黄嘌呤氧化酶的抑制剂，可以抑制6-MP的代谢，使其疗效和毒性增加。

　　【药理作用】  6-MP在体内代谢转化为硫代肌苷酸，竞争性阻止肌苷酸转变为腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸，从而抑制DNA合成，也可影响RNA的合成。主要作用于S期细胞，但对其他各期细胞也有一定的作用。

　　【临床应用】  主要用于治疗急性淋巴细胞白血病，大剂量治疗绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。由于其起效慢，多作维持用药。本品易产生耐药性，与强的松、甲氨蝶呤等合用，可提高疗效。

　　【不良反应】  主要为骨髓抑制，引起白细胞和血小板减少，伴有出血倾向，胃肠道反应有恶心、呕吐、腹泻、口腔黏膜溃疡，少数病人可出现黄疸和肝脏毒性，偶见高尿酸症。

　　☆ ☆☆☆考点5：甲氨蝶呤

　　甲氨蝶呤（MTX）化学结构与叶酸相似，为二氢叶酸还原酶抑制药。

　　【药动学】  MTX口服吸收良好，口服给药后0.5～1h血药浓度即可达到峰值，但其排泄也较快，t1/2为2h，血浆蛋白结合率为50%.高 血浆蛋白结合率的药物如水杨酸盐、苯妥英钠、巴比妥类等可以将其从蛋白结合部位置换出来，使血浆中游离药物浓度增加，因此不宜与上述药物合用。50%的 MTX以原形由肾小管经肾脏排泄，如与弱酸性药物合用可以减缓其排泄，提高其血药浓度，易导致中毒。

　　【药理作用】  MTX对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，导致尿嘧啶核苷酸（dUMP）不能甲基化形成脱 氧胸苷酸（dIMP），从而抑制DNA的合成。本品也可抑制嘌呤核苷酸的合成，故能干扰RNA和蛋白质的合成。MTX选择性地作用于S期（DNA合成 期），也作用于G1/S转换期，阻止细胞于G1期，因而出现自限现象。

　　【临床应用】  主要用于儿童急性白血病，也用于绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部癌症等。与阿霉素、环磷酰胺等合用可以提高疗效。甲酰四氢叶酸 可以拮抗MTX的毒性反应，临床上一般先用大剂量的MTX，然后再用甲酰四氢叶酸作为救援剂，以保护正常的骨髓细胞。近年来发现癌细胞通过产生更多的二氢 叶酸还原酶而对MTX产生耐药性。

　　【不良反应】  早期的反应主要是胃肠道反应，可致口腔和胃肠道黏膜损害，出现口腔炎、胃炎、腹泻等，如继续用药则可导致消化道出血，甚至死亡。 骨髓抑制主要表现为粒细胞减少，严重时可出现全血抑制。此外还可导致脱发和皮炎等，有致畸作用。大剂量长期用药，可造成肝肾损害等。

　　☆ ☆☆☆考点6：阿糖胞苷

　　【药动学】  阿糖胞苷性质不稳定，口服易被破坏，静注给药后迅速从血浆中消失，故一般主张采用静脉滴注给药。本品在体内迅速脱氨变为阿糖尿苷而失活，并由尿液排出。

　　【药理作用】  阿糖胞苷在体内被脱氧胞苷酸激酶代谢为二磷酸和三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成，也可掺入DNA中干扰其复制，最终导致细胞死亡。属周期特异性药物，主要作用于S期细胞。

　　【临床应用】  本品是治疗成人急性粒细胞或单核细胞性白血病的主要药物。对慢性粒细胞性白血病、头颈部癌也有一定的疗效。

　　【不良反应】  主要为骨髓抑制和胃肠道反应，可引起白细胞及血小板减少、结肠炎、转氨酶升高等。

　　☆ ☆☆考点7：羟基脲（HU）

　　【药动学】  羟基脲口服吸收迅速，给药后约1h，血浆中药物浓度即可达到峰值，然后迅速下降，6h后消失，主要经肾排泄。本品能透过红细胞膜和血脑屏障。

　　【药理作用】  本品为核苷酸还原酶抑制剂，可阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，进而抑制DNA合成，为周期特异性药物，能选择性地杀灭S期细胞，使细胞停止于G1/S边界。由于G1期细胞对放射线比较敏感，因此采用放射治疗序贯给药时可增强放疗疗效。

　　【临床应用】  主要用于慢性粒细胞性白血病，也可用于转移性黑色素瘤，与放疗合用可治疗头颈部肿瘤。本品常作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性，因其可使肿瘤细胞集中于G1期。

　　【不良反应】  主要为骨髓抑制，使白细胞及血小板减少，血红蛋白降低。此外，尚有胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻等。

　　【禁忌症】  有致畸作用，孕妇禁用。肾功能不良者慎用。

　　☆ ☆☆☆考点8：氮芥

　　氮芥是最早应用的烷化剂，作用迅速而短暂，仅可维持数分钟，作用强烈，但缺乏选择性，对各期细胞均有明显的细胞毒作用，对G0期的细胞亦有明显的 杀灭作用。由于其局部刺激性大，只能静脉注射。利用其速效的特点，目前主要用作纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的化疗，以及区域动脉内给药或半身化疗（压迫 主动脉阻断下身循环）治疗头颈部肿瘤，以提高肿瘤局部的药物浓度和减少毒性反应。本品的代谢物可以直接刺激延脑化学感受器导致剧烈的恶心呕吐，应预先使用 镇静剂和止吐剂。对骨髓组织的抑制较持久，尚有眩晕、听力减退、脱发、黄疸、月经失调等不良反应。

　　☆☆☆☆☆考点9：环磷酰胺（CTX）

　　【药动学】  口服吸收良好，给药后1小时血药浓度即可达到高峰，在肝脏和肿瘤组织中分布较多。主要在肝脏被代谢为4-羟基环磷酰胺（4-OH- CTX）和醛磷酰胺，前者的羟基可被巯基取代形成4-SH-CTX而失活，后者可被进一步代谢为丙烯醛和磷酰胺氮芥。30%药物以活性代谢物形式随尿排 出，因此对肾脏和膀胱有刺激性，其t1/2为4～6h.

　　【药理作用】  CTX在体外无抗肿瘤活性，需在体内经肝脏P450酶代谢激活，先开环生成中间产物醛磷酰胺，后者在细胞内分解成具有强大烷化作 用的磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化反应，形成交叉联结，破坏其结构和功能。属周期非特异性药物，可杀伤各期细胞，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。

　　【临床应用】  CTX抗肿瘤谱较广。对淋巴瘤疗效显著，包括何杰金病。对急性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌等也有一定的疗效。还可用于治疗自身免疫性疾病。

　　【不良反应】  主要有胃肠道反应，如恶心呕吐、胃肠道黏膜溃疡，骨髓抑制，可使白细胞数显著下降，但对血小板的影响相对较小。由于对尿路有刺激 性，可导致出血性膀胱炎，引起尿频和尿痛。此外还可导致脱发。用药期间补充足量液体或巯乙基磺酸钠可减轻CTX的毒性。［医学教 育网 搜集整理］

　　☆ 考点10：塞替派（TSPA）

　　【药动学】  本品口服吸收较差，一般采用静注给药，t1/2较长，为48h，主要以代谢物的形式经肾脏排泄。

　　【药理作用】  为乙撑亚胺类烷化剂，在体内转变为三乙撑磷酰胺，含有三个烷化基团，经代谢活化后能与DNA碱基结合，改变DNA的结构并影响其 功能，阻止肿瘤细胞分裂增殖。亦为周期非特异性药物。与氮芥相比，其刺激性小，对肿瘤的选择性高，在酸性环境下作用较强，而氮芥则在碱性环境下作用较强。

　　【临床应用】  抗肿瘤谱较广，主要用于卵巢癌、乳腺癌，也可用于肝癌和恶性黑色素瘤等。

　　【不良反应】  对骨髓的抑制作用，引起白细胞和血小板减少，偶见贫血，但其胃肠道反应较轻。

　　☆☆☆☆考点11：白消安

　　【药动学】  本品口服吸收良好，静注给药后2～3min内90%药物自血中消失，被迅速代谢为甲烷磺酸，经尿排出。

　　【药理作用】  属甲烷磺酸酯类烷化剂，其在体内代谢分解后起烷化作用。本品在小剂量可选择性地抑制粒细胞生成，对慢性粒细胞性白血病有显著疗效；在高剂量下可抑制血象。

　　【临床应用】  主要用于慢性粒细胞性白血病。

　　【不良反应】  对骨髓有抑制作用，久用可致闭经或睾丸萎缩，偶见出血、再生障碍性贫血及肺纤维化等严重反应。

　　☆ 考点12：卡莫司汀（BCNU）

　　【药动学】  本品的t1/2为1.5h，静注给药后迅速在体内代谢，血浆中代谢产物的浓度较高，并可维持很久，主要以代谢物的形式由尿排出，易通过血脑屏障而进入脑脊液。

　　【药理作用】  为亚硝脲类烷化剂，在体内形成异氰酸盐和重氮氢氧化物，前者可使蛋白质氨甲酰化，后者可生成正碳离子使生物大分子烷化。异氰酸盐 对DNA聚合酶有抑制作用，抑制DNA修复和RNA的合成。重氮氢氧化物可以使DNA链产生交叉联结，使DNA的结构和功能受到损害。本品属周期非特异性 药物，对各期细胞均有作用，但对G1-S过渡期作用最强，因此对G2有延缓作用。与一般烷化剂无交叉耐药性。

　　【临床应用】  主要用于脑瘤、恶性淋巴瘤和骨髓瘤的治疗，对黑色素瘤、头颈部癌、乳癌等也有一定的疗效。

　　【不良反应】  迟发性骨髓抑制，一般在用药后4～6周出现血小板和白细胞减少；消化道反应，恶心呕吐；此外还有肝肾毒性。

　　☆ ☆考点13：丝裂霉素（MMC）

　　【药动学】  本品口服部分吸收，血药浓度只能达到静注时的1/20，故一般采用静注给药。静注给药后迅速从血浆中消失，在体内广泛分布，但不能通过血脑屏障，主要在肝脏代谢并由肾脏排泄。

　　【药理作用】  MMC化学结构中有两个活性基团：亚甲基亚胺及氨甲酰酯基，它们具有烷化作用，能与DNA的双链交叉联结或使DNA解聚，抑制 DNA复制，高浓度时对RNA和蛋白质的合成也有抑制。本品属周期非特异性药物，对周期中各期细胞和G0期均有杀伤作用。MMC兼有放射增敏和免疫抑制作 用。此外还有明显的致突变和致畸作用。

　　【临床应用】  本品抗肿瘤谱广，可用于胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、膀胱癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等。单用时疗效不理想，临床上常与氟尿嘧啶、阿霉素等合用以提高疗效。

　　【不良反应】  主要毒性是迟发性和蓄积性骨髓抑制，使白细胞和血小板明显减少，胃肠道反应主要为恶心呕吐、黏膜炎、腹泻等。

　　☆ ☆☆☆考点14：博来霉素（BLM）

　　【药动学】  给药后在体内广泛分布，以肺、皮肤、淋巴组织分布较多，可被组织中的肽酶分解而失活，鳞癌组织对BLM的灭活能力较小，故含量较高。主要由肾排泄。

　　【药理作用】  为含有13种成分的多肽抗生素的混合物，其主要成分为A2.主要抑制胸腺嘧啶核苷渗入DNA，与铜、铁离子络合，使氧分子转变成 氧自由基，导致DNA单链断裂，阻止DNA复制，阻碍细胞进行分裂繁殖。属周期非特异性药物，作用于G2及M期，延缓S/G2边界期及G2期时间。本品不 同于其他抗肿瘤药，既无免疫抑制作用，也不影响造血功能，常与其他抗肿瘤药合用，可以增强疗效，但不增加毒性。

　　【临床应用】  主要用于皮肤、头颈部、口腔、食管、阴茎、宫颈等部位的鳞状上皮癌。常与顺铂、长春碱、阿霉素等合用治疗睾丸癌、鼻咽癌、淋巴瘤等，可取得良好的效果。［医学 教育网 搜集整 理］

　　【不良反应】  肺部毒性是其严重的不良反应，主要表现为肺炎样病变及肺纤维化，且呈剂量相关性。少数患者有皮肤反应和过敏反应，如皮肤色素沉着、皮炎等，个别病人可出现过敏性休克，约有1/3患者用药后可有发热、脱发等。

　　☆☆☆考点15：顺铂（DDP）

　　【药动学】  本品静注给药后可分布到全身各器官，但在肝、肾、肠及膀胱分布较多。血浆蛋白结合率约为90%.主要以原形通过肾小管分泌经肾排出，但排出较慢，有蓄积性肾毒性。消除半衰期较长，t1/2为56～73h.

　　【药理作用】  在体内先将其氯解离，然后与DNA上的鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶结合，形成DNA单链内两点的交叉联结或双链间的交叉联结，使DNA的结构和功能受损，影响DNA的模板功能，进而抑制DNA和RNA的合成。其作用强大而持久。属周期非特异性药物。

　　【临床应用】  顺铂是一种广谱抗肿瘤药，对睾丸肿瘤合用BLM和长春碱有效率较高，部分病人可以根治；对卵巢癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、宫颈癌等亦有效。

　　【不良反应】  90%的病人可出现消化道反应，如恶心呕吐，有时较为严重，用药前给予昂丹司琼等镇吐药可以减轻这一症状。骨髓抑制。大剂量可产生耳毒性，出现耳鸣、听力减退，甚至耳聋。肾脏损害较为明显，可以导致蛋白尿和管型尿等。

　　☆ 考点16：卡铂

　　【药动学】  本品的血浆蛋白结合率低，仅为30%，半衰期较短，t1/2为2.6～5.9h.主要通过肾小球滤过由肾脏排出，排泄速率较快，因此其肾毒性小，发生率较低。

　　【药理作用】  抗癌作用与作用机制与顺铂相似，但其不良反应比顺铂少，主要为骨髓抑制，胃肠道反应较为常见。但比顺铂轻。

　　【临床应用】  对小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、头颈部鳞癌及恶性淋巴瘤有较好的疗效；对膀胱癌及子宫颈癌也有一定疗效。

　　【不良反应】  耳毒性和神经毒性则较为少见。可引起消化道反应如恶心、呕吐，但较顺铂轻微。主要毒性为骨髓抑制，白细胞和血小板降低。

　　☆ ☆☆考点17：依林诺特肯（喜树碱-11）

　　【药动学】  本品半衰期比喜树碱长，t1/2为11h.

　　【药理作用】  为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，作用机制与拓扑特肯相似，在体内受羧酸酶作用方能显效，主要作用于拓扑异构酶Ⅰ，可与拓扑异构酶Ⅰ 形成共价复合物，导致DNA单链断裂。主要作用于S期（DNA合成期），杀伤S期细胞，属周期特异性药物。体外的细胞毒作用比喜树碱强，且抗肿瘤谱广。与 常用的抗肿瘤药无交叉耐药性。

　　【临床应用】  对卵巢癌、结肠癌、小细胞及非小细胞肺癌、恶性淋巴瘤等有效。

　　【不良反应】  骨髓抑制，主要表现为中性白细胞减少。有时可引起转氨酶升高，有轻度的脱发作用。与喜树碱不同，无膀胱毒性。大剂量时可导致严重的腹泻。

　　☆ ☆☆考点18：放线菌素D

　　【药动学】  口服疗效较差，一般采用静注给药。静注给药后，可迅速分布到组织中，肝、肾、颌下腺中药物浓度较高。主要由胆汁排泄，少量自尿中排出。本品不易透过血脑屏障。

　　【药理作用】  属多肽类抗生素，是一种典型的DNA嵌合剂，可以嵌入DNA双链中相邻的两个鸟嘌呤和胞嘧啶碱基对之间，与DNA形成复合体，抑 制RNA多聚酶（转录酶），因而可阻止RNA尤其是mRNA的合成，进而干扰蛋白质合成，使肿瘤细胞的生长受到抑制。本品属周期非特异性药物，主要作用于 G1期，也可阻止G1期向S期转变。

　　【临床应用】  抗肿瘤谱较窄，主要用于恶性淋巴瘤、恶性葡萄胎和绒毛膜上皮癌的治疗，对小儿或胚胎性肿瘤、肾母细胞瘤也有一定疗效。本品对放疗有增敏作用，宜于合用。

　　【不良反应】  骨髓抑制作用较强，可使血小板减少、粒细胞明显降低。常见的不良反应还有消化道反应和脱发。有局部刺激性，静注可引起脉管炎。此外还有发热、精子减少和致畸作用等。

　　☆ ☆☆考点19：阿霉素（ADM，多柔米星）和柔红霉素（柔毛霉素，红比霉素，正定霉素）

　　【药动学】  静脉给药后，两者可广泛分布于全身各组织，其中心、肝、脾、肾、肺中的浓度较高。阿霉素和柔红霉素主要在肝脏代谢，其主要代谢物分 别为阿霉素醇和柔红霉素醇，两者仍具有抗肿瘤活性，以原形和醇型代谢物的形式从胆汁和尿中排出。两者的半衰期均较长，柔红霉素的t1/2为19h，阿霉素 的t1/2为17h.肝功能不全时，可导致血药浓度升高，t1/2延长。

　　【药理作用】  两者的作用机制相似，都是通过嵌合到DNA碱基对之间而干扰转录过程，阻止mRNA的合成，既可抑制DNA的复制，又抑制RNA 的合成，所以对细胞周期中的各期细胞均有作用，但S期细胞对其更敏感，属周期非特异性药物。此外还有免疫抑制和抗菌作用。长期使用易产生耐药性，两者间有 交叉耐药性，还可对长春碱和长春新碱等产生耐药性，出现多药耐药性，应引起临床重视。

　　【临床应用】  阿霉素的抗肿瘤谱广，疗效高，常用于治疗耐药的急性淋巴细胞性白血病或粒细胞性白血病及各种实体瘤如胃癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、 卵巢癌、小细胞肺癌、肝癌、膀胱癌等，常与其他的抗肿瘤药合用以提高化疗的疗效；柔红霉素的抗肿瘤谱较窄，用于治疗急性淋巴细胞性白血病或粒细胞性白血 病，诱导白血病缓解。

　　【不良反应】  柔红霉素的毒性较大，对骨髓抑制严重，胃肠道反应也较为明显，可导致脱发和药热；阿霉素常见的不良反应有剂量限制性骨髓抑制、胃 肠道反应和脱发等。此外两者还可引起特殊的毒性反应，即心脏毒性，这是阿霉素和柔红霉素最为严重的毒性反应。心脏毒性可分为两类，其一为急性毒性，用药后 数小时或数天之内即可发生，主要表现为心电图异常、窦性心动过速、心律不齐，严重时可因室性心动过速而死亡，这一类型的心脏毒性与剂量无关，但可恢复；其 三为进行性心脏毒性，渐进性地使心肌病变，最终导致心力衰竭，一旦出现心力衰竭，常用的强心药往往难以奏效，死亡率高达50%以上，这一类型的心脏毒性与 剂量有关，因此应注意控制剂量。

　　☆ ☆☆☆考点20：长春碱

　　【药动学】  长春碱口服几乎不吸收，静注给药后，可迅速分布到全身各组织，部分可与血小板、红细胞和白细胞结合，血浆蛋白结合率约为75%，主要在肝脏代谢，然后以原形和代谢物的形式通过胆汁和尿排泄。其t1/2约为24.9 h.

　　【药理作用】  本品可与微管蛋白特异性地结合，使其变性，从而影响微管的装配并阻碍纺锤体的形成，使细胞分裂停止于中期。主要作用于M期，抑制细胞的有丝分裂，属细胞周期特异性药物。

　　【临床应用】  长春碱主要用于治疗恶性淋巴瘤、急性白血病、绒毛膜上皮癌和何杰金病，与顺铂及博来霉素合用治疗睾丸癌效果明显。

　　【不良反应】  长春碱主要引起骨髓抑制和胃肠道反应，表现为白细胞及血小板减少、恶心呕吐、食欲不振、腹泻等。还可引起头晕、失眠和脱发。有局部刺激性，可导致血栓性静脉炎。

　　☆☆☆☆考点21：长春新碱

　　【药动学】  本品口服吸收差，静注给药后，可迅速分布到全身各组织，血浆蛋白结合率约为75%，主要由胆汁排泄。其t1/2比VLB长，约为85h.

　　【药理作用】  VCR作用机制与长春碱相同，也是通过抑制有丝分裂而发挥抗肿瘤作用，主要作用于M期细胞，大剂量时也可杀死S期细胞，属周期特异性药物。VCR与VLB相比具有抗肿瘤作用强和抗肿瘤谱广的特点。

　　【临床应用】  用于治疗急性及慢性白血病，特别是对儿童急性淋巴细胞性白血病有良好的疗效，是诱导急性淋巴细胞性白血病缓解的首选药，有疗效好、起效快的特点，常与强的松合用。此外对肺癌、乳腺癌等也有一定的疗效。

　　【不良反应】  与VLB相似，但骨髓抑制和胃肠道反应较轻而神经系统毒性较大，表现为手指、足趾麻木及感觉异常，外周神经炎等，也可引起恶心、呕吐、脱发等。

　　☆考点22：紫杉醇

　　【药动学】  本品可在体内广泛分布并与组织蛋白结合，故其表观分布容积较大，血浆蛋白结合率为88%～95%.主要在肝脏代谢并以代谢物的形式从胆汁排泄，其t1/2约为6.5～8.5h.

　　【药理作用】  紫杉醇主要作用于聚合态的微管，它可促进微管的装配并抑制微管解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于 G2/M期，抑制了细胞分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤作用。长期使用可出现耐药性，一方面是由于P-糖蛋白过度表达，使药物被P-糖蛋白从细胞内泵出，另一 方面是由于微管蛋白变性，使之与紫杉醇的亲和力下降所致。

　　【临床应用】  主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、宫颈鳞癌、前列腺癌等，包括顺铂无效的卵巢癌和乳腺癌。与环磷酰胺、ADM或DDP联合化疗，治疗小细胞肺癌；对食道癌、尿路移行上皮癌、头颈部鳞癌、黑色素瘤等亦有效。

　　【不良反应】  本品的不良反应有过敏反应、骨髓抑制、外周及中枢神经毒性、心脏毒性、胃肠道反应及肝肾毒性。过敏反应主要是由助溶剂聚氧乙基化 蓖麻油所致，有些患者出现严重的急性过敏反应，可先用地塞米松和组胺H1和H2受体阻断药防治。骨髓抑制导致中性粒细胞减少或粒细胞减少，给予粒细胞集落 刺激因子及缩短输注时间，可以减轻，较大剂量时出现神经毒性，表现为指端及四周麻木和刺痛，灼热感较常见，亦可使腱反射减弱或消失等，用神经生长因子可减 轻。少数病人可出现明显的心血管系统不良反应，如一过性心动过速、体位性低血压等。其他还有脱发、恶心、呕吐和局部静脉炎等。

　　☆ 考点23：L-门冬酰胺酶

　　【药动学】  口服后不易吸收，且易在胃肠道破坏，一般采用静注给药。半衰期存在较大的差异，其t1/2约为8～48h，血药浓度可维持5～6天。本品不易通过血脑屏障。仅少量药物由肾脏排出。

　　【药理作用】  L-门冬酰胺酶可使门冬酰胺水解，使肿瘤细胞不能从外界获得其生长所必需的氨基酸，导致蛋白合成受阻，生长繁殖受到抑制而死亡。 正常细胞由于能够自己合成门冬酰胺，受影响较少，故本品是一种选择性作用于肿瘤细胞的药物。但肿瘤细胞可通过自己合成门冬酰胺而对本品产生耐药性。本品还 具有免疫抑制作用。

　　【临床应用】  本品对急性淋巴细胞性白血病疗效较好，主要用于急性淋巴细胞性白血病的诱导缓解，缓解率约60%，但缓解期较短，且易产生耐药性。对急性粒细胞性白血病及急性单核细胞性白血病也有一定的疗效。

　　【不良反应】  本品的骨髓抑制、消化道反应较轻。常见的有过敏反应，轻者出现荨麻疹，重者可导致过敏性休克；有肝毒性，可使转氨酶升高。

　　☆ ☆考点24：氨鲁米特

　　【药动学】  口服吸收良好，生物利用度为75%，给药后1.3h左右血药浓度达到峰值，血浆蛋白结合率为20%～25%，初期应用的t1/2为13h，用药2周则t1/2缩短至7h.主要以原形和代谢物的形式经肾排出。

　　【药理作用】  本品曾作为抗惊厥药用于临床，是格鲁米特的同类药。具有抑制肾上腺皮质激素合成的作用，可抑制醛固酮及氢化可的松的生物合成，长 期使用可导致肾上腺皮质功能减退。另一方面也可抑制芳香酶的活力，使雄烯二醇不能转变成雌激素，属于非甾体芳香酶抑制剂。它并可诱导P450酶系，促进其 自身及华法林、洋地黄毒苷、氨茶碱及雌激素在体内的代谢，加速雌激素在血浆中的清除。因此，服用后血中雌酮及雌二醇水平明显下降。

　　【临床应用】  主要用于治疗绝经后乳腺癌，对骨转移者本品的疗效比他莫昔芬好，对软组织转移者疗效不如他莫昔芬。与氢化可的松合用可达到"内科肾上腺切除"的效果。也可用于晚期前列腺癌及库欣综合征。

　　【不良反应】  可引起嗜睡、头晕、皮疹、运动失调等；可引起肾上腺皮质功能减退，补充氢化可的松可减轻之。