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丙肝转基因动物模型研究结果对阐明丙肝发病机制具有重要意义

2008-10-08 13:26 来源:
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  上海第二医科大学博士后任进余在瑞金医院陆志檬、周霞秋教授的指导下,完成“丙型肝炎病毒(HCV)结构基因转基因小鼠模型的建立及其致病性研究”。日前,有关专家肯定该研究的创新性,在国内外率先建立HCV转基因动物模型,其研究结果对阐明丙型肝炎发病机制具有重要意义。

  HCV是输血后肝炎及散发性非甲非乙型肝炎的主要病因,全球大约有2%~3%的人感染了HCV,近70%的感染者将发展为慢性肝炎。长期的慢性感染易导致肝纤维化、肝硬化,甚至原发性肝癌。由于缺乏稳定的感染细胞及实验动物模型,极大地影响了丙肝发病机制的研究,限制了抗病毒药物筛选及预防性或治疗性疫苗的研制。任进余在研究中,采用受精卵显微注射法,将HCV结构基因导入小鼠受精卵,成功地建立了稳定表达与诱导表达HCV结构基因转基因小鼠。在稳定表达型小鼠中发现,HCV结构基因在小鼠发育早期的高表达,可导致死胎;中度表达可致多脏器严重的组织损伤;低表达或不表达则使小鼠幸存;低表达小鼠6月龄后80%以上可发生肝细胞脂肪变性。

  研究结果提示,HCV结构基因具有明显细胞毒作用,且与表达水平密切相关。HCV结构基因高表达,可迅速导致小鼠多脏器严重损伤,46.7%的小鼠在3~5天内死亡,从而证实HCV结构蛋白具有明显的直接致细胞病变作用。

  另外,任进余在进行免疫组化研究后得出结论,高表达核型HCV-core在肝细胞凋亡或坏死区域多见,HCV-E2表达区可见肝肾细胞脂肪变性、间质性肺炎、肺肉芽肿等,提示HCV-core、E2致病机制可能不同。

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