（一）发病机制

　　GD的病因和发病机制未明，但公认与甲状腺的自身免疫反应有关，其突出特征是血清中存在与甲状腺组织反应（抑制或刺激作用）的自身抗体。

　　TSH受体为G蛋白偶联受体家族中的一种，位于甲状腺滤泡细胞膜上。以TSH受体为自身抗原，机体产生抗TSH受体抗体（TRAb）。TRAb的分子结构与功能不均一，其中一种可与TSH受体的细胞外结合结构域（bindingdomain）结合，其作用酷似TSH，TSH受体被激活，甲状腺功能被兴奋，引起甲亢和甲状腺肿，因而这种TRAb又称为甲状腺刺激性抗体（TSAb）。一般认为，自身抗体的产生主要与TSH受体的细胞外结构域在遗传因素、感染因素、毒素、药物等的作用下发生结构变异，产生免疫原效应。另外，存在某种缺陷的抑制性T淋巴细胞（Ts）可导致辅助T淋巴细胞（Th）的不适当致敏，在细胞因子IL-1和IL-2等的参与下，B淋巴细胞产生抗自身甲状腺组分（如TSH受体等）的抗体。

　　TRAb是一组多克隆抗体，作用在TSH受体的不同结合位点。除上述的TSAb外，另一种TRAb与TSH受体结合后，仅促进甲状腺肿大，而不促进TH的合成和释放，称为甲状腺生长刺激免疫球蛋白（TGI）；而第三种TRAb为封闭型自身抗体，与TSH受体结合后，可阻断和抑制甲状腺功能，称为甲状腺功能抑制性抗体（TFIAb）或甲状腺生长封闭性抗体（TGBAb）。少数GD患者虽有明显的高代谢症状，但甲状腺肿大甚微或无肿大，可能由于体内的兴奋性抗体（TSAb）占优势所致。

       相反，另一些病人的甲状腺肿很明显而甲亢较轻，此可能与TGl的分泌更多而TSAb的作用较弱有关。此外，GD病人血清中还存在较高滴度的抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）及抗钠／碘同向转运体（Na／Icotransporter）抗体，说明甲状腺自身抗体不均一，故有些GD病人可自发性进展为甲减。因此可以认为，GD是以遗传易感性为背景，在感染、毒素、药物等启动因素（initiatingagents）的作用下，诱发TSH受体的细胞外结构域变异和体内的免疫系统功能紊乱，抗原特异或非特异性Ts细胞功能缺陷，免疫耐受、识别和调节功能减退；机体不能控制针对自身组织的免疫反应，Ts细胞减弱了对Th细胞的抑制，特异性淋巴细胞在特异Th细胞辅助下产生异质性TRAb.本病中针对甲状腺组织的白细胞移动抑制试验呈阳性反应，甲状腺和眼球后组织均有明显的淋巴细胞浸润，说明还有细胞免疫反应参与。甲状腺的淋巴细胞通过细胞间粘附分子（ICAM-1）／白细胞功能性相关抗原（IJAA）介导淋巴细胞与甲状腺细胞相互粘附，引起GD患者的甲状腺细胞增殖，最终导致甲状腺肿。

　　TAO的发生可能与致病基因、自身免疫、环境、吸烟等因素有关。首先，甲状腺和眼球后组织存在共同抗原，如TSH受体和侧翼螺旋转录因子片段FOXPl（G2s蛋白）等，其产生的交叉免疫反应可导致TAO。其次，成纤维细胞的TSH受体、HLA-DR、ICAM-1及HLA-Il分子的表达增加；局部的脂肪细胞在分化、增生过程中也伴有TSH受体等抗原的过度表达。TAO患者血清中提纯的免疫球蛋白可刺激TAO患者成纤维细胞表达ICAM-1。因此推测，TAO可能与这些免疫分子的相互作用及不协调表达有关。第三，IGF-1和成纤维细胞生长因子（FGF）有刺激成纤维细胞增生作用，眼外肌、脂肪细胞、炎症浸润细胞均表达IGF一1，故也考虑与GD的发病有关。第四，细胞因子所致的成纤维细胞活性增强使粘多糖、胶原、糖蛋白分泌增多，与突眼和眼肌间质水肿有密切关系；眼球后组织的Thl细胞还分泌IL-1、IL-6、IFN一γ和TNF-α，使脂肪细胞进一步增殖、分化。

　　（二）危险因素

　　1.遗传因素

　　部分GD有家族史，同卵双生相继发生GD者达30％-60％；异卵双生仅为3％-9％；GD亲属中患另一自身免疫性甲状腺病（如慢性淋巴细胞性甲状腺炎）的比率和TRAb的检出率均高于一般人群。

　　2.感染因素

　　感染因素与GD的关系未明，曾提出过三种可能：①分子模拟（molecularmimicry），感染因子和TSH受体的抗原决定簇分子结构相似，引起抗体对自身TSH受体的交叉反应，例如耶森肠杆菌（Yersiniaenterocolitica）中的TSH受体样物质能增加GD发病的危险性；②感染因子直接作用于甲状腺和免疫淋巴细胞，诱发甲状腺自身免疫反应；③感染因子产生超抗原（superantigen）分子，诱发甲状腺自身免疫反应。

　　3.精神因素

　　部分GD患者在临床症状出现前有明显的精神刺激或精神创伤史。精神因素使中枢神经系统去甲肾上腺素水平降低，CRH和ACTH及皮质醇分泌增多，从而使免疫监视功能降低，进而引起GD。