需与各种肠道感染性或非感染性炎症疾病及肠道肿瘤鉴别。应特别注意，急性发作时与阑尾炎；慢性发作时与肠结核及肠道淋巴瘤；病变单纯累及结肠者与溃疡结肠炎进行鉴别。在我国，与肠结核的鉴别至关重要。现分述如下：

　　1.肠结核   回盲部肠结核与克罗恩病鉴别相当困难。肠镜下所见两病并元特征性区别，一般来说，纵行溃疡多见于克罗恩病，而横向溃疡多见于结核。肠结核可有肠外结核病的过去史或现在史；瘘管及肛门周围病变少见；结核菌素试验阳性等有助于克罗恩病鉴别。对鉴别有困难者，建议先行诊断陛抗结核治疗。有手术适应证者可行手术探查，病变肠段与肠系膜淋巴结病理组织学检查发现干酪坏死性肉芽肿可获确诊。

　　2.小肠恶性淋巴瘤   原发性小肠恶性淋巴瘤可较长时间内局限在小肠，部分患者肿瘤可呈多灶性分布，此时与克罗恩病鉴别有一定困难。如X线检查见小肠结肠同时受累、节段性分布、裂隙状溃疡、鹅卵石征、瘘管形成等有利于克罗恩病诊断；如X线检查见一肠段内广泛侵蚀、呈较大的指压痕或充盈缺损，B型超声或CT检查肠壁明显增厚、腹腔淋巴结肿大，多支持小肠恶性淋巴瘤诊断。小肠恶性淋巴瘤一般进展较快。活检免疫组化可确诊。必要时手术探查可获病理确诊。

　　3.溃疡性结肠炎   。

　　4.急性阑尾炎   腹泻少见，常有转移性右下腹痛，压痛限于麦氏点，血象白细胞计数增高更为显著，可资鉴别，但有时需剖腹探查才能明确诊断。

　　5.其他   如血吸虫病、慢性细菌性痢疾、阿米巴肠炎、其他感染性肠炎（耶尔森杆菌、空肠弯曲菌、艰难梭菌等感染）、出血坏死性肠炎、缺血性肠炎、放射性肠炎、胶原性结肠炎、白塞病、大肠癌以及各种原因引起的肠梗阻，在鉴别诊断中亦需考虑。