二尖瓣关闭不全的病因是多方面的，可分为原发性和继发性两大类。

原发性二尖瓣关闭不全主要是由于二尖瓣结构本身出现病变导致的。其中，瓣叶病变是常见原因之一。先天性二尖瓣发育异常，如二尖瓣裂、瓣叶缺如等，会使瓣叶的结构不完整，无法正常闭合，从而引起关闭不全。风湿性心脏病也是导致瓣叶病变的重要因素，风湿热反复发作会使瓣叶纤维化、增厚、挛缩，影响其正常的活动和对合。此外，感染性心内膜炎可破坏瓣叶组织，造成瓣叶穿孔、撕裂，导致二尖瓣关闭不全。

瓣环扩大也能引发原发性二尖瓣关闭不全。随着年龄增长，瓣环会发生退行性改变，弹性降低而扩张。扩张型心肌病、冠心病等疾病会导致左心室扩大，进而牵拉瓣环使其扩大，瓣叶无法完全覆盖瓣口，出现关闭不全。

腱索和乳头肌病变同样会影响二尖瓣的正常关闭。腱索断裂可由感染性心内膜炎、创伤等原因引起，腱索断裂后瓣叶失去了固定和牵拉，会出现脱垂，导致关闭不全。乳头肌缺血、坏死或功能障碍常见于冠心病，乳头肌无法正常收缩，会影响瓣叶的关闭，造成二尖瓣反流。

继发性二尖瓣关闭不全主要是由于左心室结构和功能异常引起的。扩张型心肌病、肥厚型心肌病等疾病会导致左心室扩大或心肌肥厚，使二尖瓣的解剖结构发生改变，瓣叶对合不良。冠心病引起的心肌梗死会导致心肌局部坏死，左心室重构，影响二尖瓣的正常功能。此外，一些全身性疾病如甲状腺功能亢进、严重贫血等，会导致心脏容量负荷过重，左心室扩大，也可能继发二尖瓣关闭不全。