职业药师药学监护：

抗心力衰竭药的治疗监护。

大多数心力衰竭患者需常规合用3类药物：利尿剂、醛固酮受体阻断剂、β受体阻断剂。

地高辛的使用可以减轻症状、防止再住院、控制心率和增加运动耐量。

利尿剂的用药原则和监护点。

对所有心力衰竭患者，有液体潴留的证据或既往有液体潴留者，均应给予利尿剂。

1.利尿剂的用药原则：

（1）从小剂量开始，尽早使用，在水钠潴留消失后，也要以最小有效剂量长期维持。

（2）心功能Ⅰ级及从未水钠潴留者，不需应用。

（3）利尿剂应与ACEI和β受体阻断剂联合应用。

（4）心力衰竭长期治疗中要重视保持机体干体重状态，警惕水钠潴留复发，注意调整生活方式。

（5）患者症状急性加重发生水钠潴留时，应加强利尿剂治疗。

2.药物选择：

襻利尿剂作用较强，如呋塞米是多数心力衰竭患者的首选药，适用于有明显液体潴留或伴肾功能受损的患者。

噻嗪类仅适用于有轻度液体潴留、伴有高血压而肾功能正常的心力衰竭患者。

3.剂量调整：

（1）通常从小剂量开始逐渐加量。一旦病情控制，即以最小有效量长期维持。

（2）监测每日体重变化、严格限制钠盐摄入。

（3）心力衰竭进展和恶化，加大利尿剂剂量，最终导致无效，呈现利尿剂抵抗，可采用以下方法：①静脉给予；②联合应用；③应用增加肾血流量的药物：小剂量多巴胺或多巴酚丁胺。

4.不良反应处理：

（1）电解质紊乱。

（2）神经内分泌激活：利尿剂的使用可激活内源性神经内分泌系统，特别是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。内源性神经内分泌系统的长期激活会促进疾病进展。

（3）低血压和氮质血症。

5.联合用药注意事项：

（1）利尿剂一般应与ACEI和β受体阻断剂联合应用，利尿剂用量不足所致液体潴留，可减弱ACEI疗效或增加β受体阻断剂治疗风险；剂量过大导致的血容量减少，可增加ACEI的低血压反应、肾功能不全。

（2）与ACEI合用时应注意ACEI的不良反应：高钾血症和肾功能恶化。

（3）与β受体阻断剂合用时应注意密切监测液体潴留和心力衰竭恶化情况。

（4）与醛固酮受体阻断剂合用，应严密监测肾功能和可能发生的高钾血症。

（5）每日测定体重。

（6）应注意调整生活方式，限制钠盐摄入。

（7）心力衰竭患者症状急性加重时，常发生水钠潴留，应加强利尿剂治疗。

醛固酮系统抑制剂：

ACEI、ARB和醛固酮受体拮抗剂可以从多个部位对肾素一血管紧张素一醛固系统（RAAS）进行抑制。

ACEI可以降低死亡危险和死亡及住院的联合危险。有轻度、中度或重度心衰症状的患者，不论有无冠状动脉疾病，均可从ACEI治疗中获益。

有中重度心衰症状以及近期失代偿的患者或心肌梗死早期左室功能异常的患者可以加用小剂量的醛固酮拮抗剂，主要危险是引起高钾血症。

肾功能不全，表现为血肌酐、尿素氮显著升高或高钾血症，尤其是正在使用胰岛素治疗的糖尿病患者，即使符合推荐标准也不能使用醛固酮拮抗剂。

β受体阻断剂：

β受体阻断剂主要抑制心衰患者交感神经系统的不良作用，已经证明可有效降低慢性心力衰竭患者死亡危险的β受体阻断剂有3种：比索洛尔、美托洛尔和卡维地洛。长期使用β受体阻断剂治疗可减轻心力衰竭症状，改善患者临床状态，提高患者的一般状况。所有左室收缩功能不良且病情稳定的患者均需使用β受体阻断剂，除非有禁忌证或不能耐受。

β受体阻断剂的起效时间较长，可能需要2-3个月才能看到临床疗效。即使症状没有改善，长期治疗也可以降低主要临床事件的危险性。

不良反应：①体液潴留和心力衰竭恶化；②乏力；③心动过缓和传导阻滞；④低血压。

强心苷：

强心苷类药物中，现在仅有地高辛在广泛应用。最先推荐在并发房颤的心衰患者中使用地高辛。剂量在开始治疗1周时才能达到稳定的血药浓度。地高辛经肾脏排出，其清除率和肾小球滤过率相关，因此地高辛在老人和肾功能衰竭患者必须慎用。心衰治疗中很少使用或需要大剂量。

应用地高辛时应注意剂量和改变其分布的因素，主要不良反应包括心律失常，胃肠道症状，神经系统症状。尤其在低血钾时易发生中毒，同时应用红霉素、维拉帕米、奎尼丁时地高辛血药浓度增加，增加洋地黄中毒的可能。

抗心律失常药的治疗监护：

用药原则：

①如在抗心律失常治疗中应用某一药物尚有疗效，则应尽量避免联合用药；

②避免同时应用同一类药物；

③避免同时应用作用或副作用相似的药物；

④联合用药时应减少各药的剂量。

（1）室上性快速心律失常：首选β受体阻断剂，其次可选用维拉帕米或地尔硫（艹卓）。

（2）房性心动过速（房速）：①治疗基础疾病；②可选用毛花苷丙、β受体阻断剂、胺碘酮、普罗帕酮、维拉帕米或地尔硫（艹卓）静脉注射；③反复发作的房速，β受体阻断剂、维拉帕米或地尔硫（艹卓）。对心力衰竭患者，可考虑首选胺碘酮；④对特发性房速，应首选射频消融治疗，无效者可口服胺碘酮。

（3）室上性心动过速药物治疗可选用：①维拉帕米静脉。②普罗帕酮。③腺苷或三磷酸腺苷。

（4）房颤和房扑的治疗：①降低心室率：洋地黄；②恢复和维持正常心律：胺腆酮；③抗凝治疗可防止心脏猝死的发生。

（5）房颤、血栓栓塞并发症的预防：抗凝剂预防血栓栓塞。

治疗监护点：

1.注意抗心律失常药所引起的心律失常。

2.血药浓度的监测：抗心律失常药的某些不良反应与过高的血药浓度有关。

3.注意抗心律失常药的药物相互作用。

4.重视其他非心脏性的不良反应

（1）胺碘酮很少引起尖端扭转型室性心动过速，但胺碘酮导致的器官毒性作用是最明显的。

（2）肺损害是胺碘酮最重要的不良反应

（3）胺碘酮可沉积在肝脏、脂肪组织和细胞膜。

（4）可能出现中枢神经系统的症状，几乎所有长时间应用胺碘酮者都有角膜沉积。

抗癫痫药的治疗监护：

用药原则：

1.首选单药治疗，起始用药要选择单药治疗。逐渐增加剂量直到控制发作，个体化治疗。

2.如第一种药治疗失败，倾向于选择第二种一线抗癫痫药作为替代，而不是加用新的药物。换药要谨慎，增量和减量都需缓慢。

3.遇到难治性癫痫需要多药联合治疗时应避免使用镇静药，如巴比妥类和地西泮。

4.联合治疗应选择作用机制和模式不同的药物，以降低副作用叠加的风险。

5.多药联合治疗需要做血药浓度监测。

6.如联合用药仍不能产生满意疗效，则应权衡利弊，选择最佳的治疗方案继续用药。

治疗监护点：

1.抗癫痫药的选择和转换。

部分发作：卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠。

全身发作：

失神：丙戊酸钠、乙琥胺。

肌痉挛：丙戊酸钠、氯硝西泮。

强直痉挛：苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠。

2.监测常见的不良反应。

常见的神经系统不良反应包括镇静、头晕、视物模糊或复视、注意力集中困难以及共济失调等，很多情况下可以通过减少药物剂量缓解。

潜在的长期的不良反应是骨软化症和骨质疏松，所以进行药物治疗的患者至少应补充维生素D和钙。

3.妊娠期妇女服药问题：孕期服药妇女后代的致畸率为未服药者的2～3倍。其致畸机制主要为：①致叶酸缺乏；②阻断离子通道；③神经元退行性变。

临床应充分认识抗癫痫药的致畸性，最好在妊娠初始6个月停用，若不能停用，则应尽量单药治疗；坚持使用最低有效剂量；加强血药浓度监测。

4.重视药物相互作用

（1）肝酶诱导作用：卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥等，联合用药时会使血药浓度降低，疗效下降。

（2）肝酶抑制作用：丙戊酸钠，尤其抑制拉莫三嗪和苯巴比妥的代谢，使其半衰期延长，血浆浓度升高，导致潜在毒性增加。

（3）蛋白结合置换作用：丙戊酸钠与苯妥英钠联合应用，苯妥英钠可被置换为游离形式，在较低剂量时也会出现疗效和毒性反应。

（4）药效学的相互作用作用是双向的，如拉莫三嗪与卡马西平作用于电压依赖性钠通道，联合应用时可导致神经毒性增加，如头晕、复视、共济失调等。

5.血药浓度监测：通过血药浓度的测定调整药物剂量，进行个体化药物治疗。这不仅提高药物治疗效果，也可避免或减少可能产生的药物不良反应

6.对患者依从性及宣教评估：依从性不好是抗癫痫药治疗失败最常见的原因，规范化治疗很有必要。

免疫抑制药的治疗监护

环孢素治疗监护点

环孢素属于钙神经蛋白抑制剂，可选择性抑制免疫应答，通过破坏使T细胞活化的细胞因子的表达，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，防止排斥反应的发生，主要用于肾、肝、心、肺、骨髓等移植的抗排斥反应，可与肾上腺糖皮质激素合用。

1.使用时的注意事项

（1）严格按医嘱服药，禁忌自行调整用药剂量。

（2）药品储存在15～30℃室温中，禁忌冷冻。

（3）定时服药。

（4）可经乳汁排泄，哺乳期妇女停止哺乳。

（5）过敏体质者慎用。

（6）环孢素有不同的剂型，不同的厂家，各药在同一患者体内的生物利用度不尽相同。

2.注意环孢素的治疗药物浓度监测

环孢素口服吸收不完全，吸收的程度依赖于患者的个体差异和给药方案。成年肾移植患者静脉输注后的清除率约为5～7ml/（min·kg），并随年龄和个体差异而变化，如在心脏移植患者体内清除较慢，而在儿童较快。由于存在相当大的个体差异，需要进行个体监控。

3.注意肝肾功能不全患者药物剂量的调整：环孢素大部分在肝脏代谢，原型药及其代谢物主要经胆汁分泌由粪便排除。只有极少部分药物经肾脏排出，且不能经透析去除，所以对于肾衰竭和需透析治疗者，均不需调整药物浓度。

4.关注不良反应

（1）肾毒性

（2）肝脏毒性

（3）高血压

（4）发生齿龈增生的患者应避免使用硝苯地平

（5）高尿酸血症可致痛风恶化和高胆固醇血症

（6）与糖皮质激素合用，容易导致糖尿病

（7）其他：震颤、多毛症、高脂血症、高钾血症

5.注意药物相互作用

（1）升高血药浓度的药物：钙通道阻滞剂、抗真菌药、抗菌药、糖皮质激素、西咪替丁医学|教育网整理。

（2）降低血药浓度的药物：抗菌药（利福平）、抗惊厥药（苯巴比妥、苯妥英钠）和其他药物（奥曲肽）。

6.坚持复诊：环孢素的治疗窗窄，生物利用度个体差异很大，不通过监测血药浓度即为所有的患者制定一个的用药剂量，是不可能的。

他克莫司治疗监护点

他克莫司也通过抑制钙调磷酸酶而抑制T细胞的活化，本品有如下特点：①免疫抑制作用强。对已发生排异反应的抑制作用好。②可望能减少肝肾移植受体的慢性排斥反应。③细菌和病毒感染率低。

主要用于器官移植的抗排斥反应，尤其适用于肝移植，还可用于肾、心、肺、胰脏、骨髓及角膜移植。

1.服用前后均需禁食1h，同时一定要按医嘱时间准备给药。

2.遵医嘱监测血药浓度。

（1）定时服药。

（2）妊娠妇女禁用，哺乳期妇女应停止哺乳。

（3）对儿童患者，通常需用成人推荐剂量的1.5-2倍才能达到与成人相同的血药浓度。

3.注意他克莫司的治疗药物浓度监测：由于不同患者在药动学上存在很大差异，为达到最佳疗效用药剂量应个体化。

4.注意肝肾功能不全患者的药物剂量的调整：肝功能不全者较肝功能正常者有较高的血药浓度，需仔细监测全血浓度，并需调整使用剂量。

5.重视药品不良反应的监测

（1）震颤的发生率高。

（2）与糖皮质激素联合应用时，导致糖代谢紊乱的发生率要明显高于环孢素；感染发生率及对血压、血脂的影响弱于环孢素。

（3）视觉及神经系统紊乱，可能会因饮酒而加重。

（4）其他：胃肠道不适、神经毒性、高血钾。

6.关注药物的相互作用

（1）本品为强效药酶抑制剂，可抑制环孢素代谢使其血药浓度升高，增加肾毒性。

（2）避免与有肾毒性药如两性霉菌B、氨基糖苷类抗生素以及复方磺胺甲硝唑等合用。

抗肿瘤药的治疗监护

用药原则

1.抗肿瘤药的治疗指数小而毒副作用强。

2.抗肿瘤药在联合应用时会更有效。

3.要注意患者的个体差异。

4.给药途径有：静脉、动脉、肌内、口服、腔内五种途径。

5.静脉注射为最常用给药途径，一般用于刺激性药物。

静脉冲入法适用于强刺激性药物时，如氮芥、长春新碱、长春花碱等。它是为预防药物外漏，减轻药物对静脉壁刺激的给药方法。

静脉滴注法适用于抗代谢类药物，如氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。

·氯化钠注射液作溶剂：环磷酰胺、博来霉素、依托泊苷、顺铂

·葡萄糖注射液作溶剂：甲氨蝶呤、秋水仙碱、卡铂、奥沙利铂

·肌内注射适用于对组织无刺激性药物：阿糖胞苷

·腔内注射用于：癌性胸、腹水，心包积液，膀胱癌

·鞘内给药：甲氨蝶呤和阿糖胞苷

治疗监护点

1.蒽醌类抗生素：柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星和米托蒽醌

·柔红霉素和伊达比星：急性白血病

·多柔比星和表柔比星：实体瘤

·柔红霉素、多柔比星、表柔比星和伊达比星通常静脉给药

不良反应：两种类型的心肌病

①急性型：特征为异常的心电图改变，包括ST和T波改变和心律失常。

②慢性的、累积的剂量相关性毒性：表现为充血性心力衰竭，其死亡率可达50%。

博莱霉素和平阳霉素——肺纤维化

2.抗代谢药抗代谢药

①叶酸类似物：甲氨蝶呤

②嘧啶类似物：氟尿嘧啶

③胞嘧啶类似物：阿糖胞苷

④嘌呤类似物：巯嘌呤、硫唑嘌呤

·抗叶酸药→影响骨髓和肠上皮→自发性出血或危及生命感染的危险。

·甲氨蝶呤的毒性：脱发、皮炎、间质性肺炎、肾毒性、流产和致畸、肝硬化。鞘内注射通常导致脑膜炎和脑脊液的炎症反应。

·巯嘌呤→骨髓抑制

3.植物来源生物碱

①长春碱类：长春碱、长春新碱

②尖杉生物碱类：三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱

③喜树碱类：喜树碱、羟喜树碱、拓扑替康和伊立替康等。

（1）长春碱的优点在于神经毒性小，长春新碱对骨髓抑制作用较小。

这三种衍生物都可能引起神经毒症状，而长春新碱还有可预知的累积效应。最常见和最早的症状是四肢麻木和麻刺感、深部腱反射消失。

（2）三尖杉酯碱主要用于急性粒细胞白血病，也可用于急性单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病等的治疗。

①大剂量静脉注射可引起呼吸抑制，用药时应缓慢滴注，以减少心脏毒性。

②本品适用于血白细胞不增多，而骨髓增生明显的急性白血病，但应当先从小剂量开始。

③老年患者采用支持疗法，并随时观察。

④心脏毒性。

⑤心血管疾病：心律失常。

⑥血液及尿中尿酸浓度可能增高。

⑦用药期间应密切观察：血常规、肝肾功能；心脏体征及心电图检查。

⑧下列情况也应慎用：骨髓功能显著抑制、肝功能或肾功能损害，有痛风或尿酸盐肾结石病史患者。

（3）喜树碱类主要用于胃癌、肠癌、直肠癌、肝癌、头颈部癌、膀胱癌、卵巢癌、肺癌以及急、慢性粒细胞白血病的治疗。

不良反应：胃肠道反应、骨髓抑制、泌尿道刺激症状及脱发等。

（4）紫杉醇：过敏反应是该药主要毒性反应，主要临床表现为Ⅰ型过敏反应：面部潮红、喉头水肿、胸部不适、呼吸困难、低血压等休克症状。若出现严重反应立即停药。因此在每一疗程输注此药前应给抗组胺药、地塞米松。

另需提示，紫杉醇必须用聚丙烯输液器和容器。

4.铂类化合物抗肿瘤药

铂类化合物有广泛的抗癌活性，已成为睾丸癌、卵巢癌，以及头、颈、膀胱、食管、肺和结肠癌的基础药物。

（1）减少肾毒性，顺铂引起的肾毒性可通过大量输液和利尿基本予以取消，当患者因为肾功能受损而对顺铂不耐受时卡铂可作为有效的替代，但必须根据肾功能调整剂量。

（2）减少外周神经病变。

（3）监测电解质：顺铂所引起的电解质紊乱包括低血钾、低血镁、低血钙和低血磷较为常见。

（4）注意静脉输注的相关事项：铝可与顺铂发生反应并使之失活。

治疗药物监测

治疗药物监测（TDM）是采用现代的分析测定手段，定量测定血液或其他体液中药物及其代谢物的浓度，并将所测得的数据运用药动学原理拟合成各种数学模型，再根据求得的各种药动学参数制订最佳给药方案，从而提高药物疗效，降低药物毒副作用，实现给药个体化。

血药浓度与药物疗效的关系

1.药物的剂量与疗效因人而异

2.血浆浓度与药效密切相关

影响血药浓度的因素

1.生理因素：年龄、性别、体重、遗传因素；

2.病理因素：肝功能损害、肾功能损害、心脏疾病、胃肠疾病；

3.药物因素：制剂因素、药物相互作用。

治疗药物监测的适用性

1.需要进行药物监测的情况

（1）治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物：地高辛

（2）具有非线性药动学特征的药物：茶碱

（3）药物体内过程个体差异大的药物

（4）中毒或无效时均存在危险药物：免疫抑制剂

（5）需要长期使用某种药物一些慢性患者

（6）需要合并使用多种药物

（7）采用非常规给药方案的药物

（8）中毒表现和所治疗疾病的症状很相似的药物：地高辛

（9）特殊人群用药：肾功能有损害

2.无需进行监测的情况

（1）血药浓度与药效无明显相关

（2）尚无明确的血药浓度治疗范围

（3）药效可通过明确的临床指标指示的药物：抗高血压药、抗高血糖药

（4）药物安全性高：0TC药

（5）疗程短的药物：临时医嘱用药

样本采集时间和测定指标

1.样本采集时间

（1）长期使用→稳态浓度，应是在用药后至少5个半衰期以后取样。

（2）确定药动学参数，取样点不得少于10个，时间段为3～5个半衰期。

（3）患者临床表现类似中毒症状→峰浓度。

（4）毒副作用较强的药物→谷浓度。

（5）某药使用中感觉疗效不明显→谷浓度。

测定何种指标

1）原型药物浓度

2）游离型药物浓度

3）活性代谢物浓度

4）起决定作用的对映体的浓度

血药浓度测定方法

（1）光谱法

优点：具有仪器结构简单，操作方便，检测成本相对低廉，易于推广；

缺点：光谱法对样本的需要量大且要求对样品进行预处理，方法本身不具分离能力，专属性差，不易消除干扰。

（2）色谱法

优点：方法本身有良好的分离能力，为多组分混合物的主要分离、定性和定量分析方法。

缺点：需要进行方法学的建立，样品需要预处理，操作技术要求高，检测成本昂贵。

（3）免疫法

优点：灵敏度高，操作简便、快捷，样品一般不需预处理，可快速完成批量样品的测定。

缺点：测定药物的种类受抗体种类（试剂盒）供应的限制，且检测成本较高。且特异性容易受到干扰。

目前我国临床最常用的方法，美国雅培即用此法。

（4）高效毛细管电泳法：是最近发展起来的，具有高效、灵敏、进样量少、自动化程度高，运行成本低廉等优势。

个体化给药

执业药师药学综合知识与技能药学监护(下)

制订个体化给药方案的方法：

1.根据TDM结果制订个体化给药方案

2.根据患者生化指标制订个体化给药方案

3.根据患者剂量体重制订个体化给药方案

4.根据药物基因组学制定个体化给药方案

特殊人群个体化给药的原则

肝功能受损患者的个体化给药：

（1）尽量避免使用对肝脏有损害的药物。

（2）治疗必需，则应减小剂量，延长给药间隔，不要长期服用。

（3）随时注意监测和观察，防微杜渐。

（4）要注意生活习惯，戒除烟酒嗜好。

肾功能受损患者的个体化给药：

（1）明确诊断，并了解患者肾功能受损的程度；

（2）了解药物；

（3）定期监测；

（4）综合考虑肝肾功能。