——宫颈癌治疗趋于个体化

▲ 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院妇科  袁光文  吴令英

     宫颈病变预防

    HPV疫苗无法预防所有宫颈病变

    宫颈癌与宫颈癌前病变与HPV 感染之间的关系已经明确，而HPV 预防性疫苗已经上市，HPV 治疗性疫苗正在临床试验阶段。

    本次大会上，Wheeler 报告了一项全球多中心前瞻性、随机分组的临床研究结果（摘要号35）。研究入组年龄15~25 岁的女性，随机给予HPV-16/18两价疫苗（研究组）或者甲型肝炎疫苗（对照组），接种方式为第0、1、6 个月各接种一次。之后每6 个月进行1 次HPV DNA检测，每12 个月进行1 次妇科检查或者宫颈细胞学检查。同时研究对象细分为两个亚组，一组在接种疫苗前进行14 种HPV DNA 检测、16 型和18 型HPV 血清检测以及宫颈细胞学检测均为阴性（TVC-naìve组），另一组则在接种疫苗前未检测HPV（TVC组）。

    结果显示，TVC 组和TVC-naìve 组中位随访时间分别为47.4 个月和47.5 个月。与对照组相比，研究组预防HPV16 型或18 型相关的非典型鳞状细胞（ASCUS）及以上宫颈细胞学异常的疫苗有效率（VE）分别为68.4%（TVC 组）和91.9%（TVC-naìve 组），而预防所有ASCUS 及以上宫颈细胞学异常的VE 分别为12.2%（TVC 组）和23.2%（TVC-naìve 组），减少阴道镜检查的比例分别为14.8%（TVC 组）和29.0%（TVC-naìve组），而减少宫颈手术治疗的比例则分别为33.2%（TVC 组）和70.2%（TVC-naìve组）。

    研究者认为，HPV 16/18 型两价疫苗能够减少宫颈细胞学异常发生率，相应地能够减少阴道镜检查以及宫颈手术治疗。

    但我们可以看到，即使在TVC-naìve 组，对HPV 16 型和18 型相关的宫颈细胞学异常的VE 值也未达到100%（为91.9%），而针对所有宫颈细胞学异常的VE 值则更低（仅为23.2%），即虽然该疫苗能够避免大部分（并不是所有的）16型和18 型HPV 相关的宫颈细胞学异常，但是不能预防大多数其他亚型HPV 相关的宫颈细胞学异常，也就无法保证预防所有宫颈病变的发生。

    宫颈癌手术进展

    宫颈根治术和机器人手术成热点

    保留生育功能的宫颈根治术安全但需严格筛选适应证

    近年来，对于那些有生育要求的早期宫颈患者，越来越多的学者采用保留生育功能的宫颈根治术来进行治疗，手术方法包括经阴道宫颈根治术、经腹宫颈根治术、腹腔镜下宫颈根治术以及新近出现机器人辅助的宫颈根治术。美国NCCN 指南也将其作为早期宫颈癌可以选择的治疗方式之一。针对这种治疗方式是否安全、适应证范围是什么以及手术后成功妊娠的比例到底有多少这些问题，本次SGO 大会上有多位研究者进行了报道。

    Plante 等（摘要号65）回顾性分析了对125 例早期宫颈癌患者采用经阴道宫颈根治术治疗的结果，其中88.5%的患者肿瘤≤2 cm.平均随访93 个月（4~225个月）。结果显示，6 例（4.8%）患者疾病复发，2 例（1.6%）患者死亡，5 年无瘤生存率为95.8%.分析结果显示，肿瘤>2 cm 的患者复发风险显著高于肿瘤≤2 cm 者（P=0.002）。研究者认为，对于早期宫颈癌采用宫颈根治术是安全的，但要注意适应证，特别指出肿瘤不要超过2 cm.

    Kim 等（摘要号256）回顾性分析了对105 例宫颈癌患者采用宫颈根治术治疗的结果，中位随访29 个月的结果显示，仅1 例患者出现复发，研究者同样认为宫颈根治术对于早期宫颈癌患者是安全的。

    针对宫颈根治术对于宫颈腺癌是否安全这一问题，Helpman等（摘要号33）进行了一项回顾性病例对照研究。结果显示，接受宫颈根治术和传统宫颈癌根治术的两组宫颈腺癌患者的5 年无瘤生存率相近（均超过90%），而接受宫颈根治术的宫颈腺癌患者和宫颈鳞癌患者的5 年无瘤生存率也相近。研究者认为，宫颈根治术对于早期宫颈癌，包括宫颈腺癌是安全的。

    至于宫颈根治术后的妊娠，Kim 等（摘要号62）报道了对72例宫颈癌患者采用宫颈根治术治疗的研究结果。结果显示，35 例尝试怀孕的患者中，22 例（63%）患者成功怀孕（18 例怀孕1 次，4例怀孕2 次），有18 人次妊娠维持至晚孕期（6 例为32~36 周，12 例为超过37 周），其余患者包括1 次早孕期流产、3 例中孕期流产以及3 例自己选择终止妊娠。分析结果还显示，77%尝试怀孕的患者曾使用过辅助生殖技术。研究者认为，大多数宫颈根治术后的患者能够成功生育，而辅助生殖技术对于这部分人群具有重要意义。

    同样前面提到的Plante 等（摘要号65）报道的125 例患者中，有56 例患者成功怀孕106 人次，其中早孕期流产率和中孕期流产率分别为20%和3%，有77 人次（73%）维持至晚孕期，研究者同样认为宫颈根治术后妊娠结局是不错的。

    综合以上研究结果我们可以看到，保留生育功能的宫颈根治术，在严格筛选适应证的前提（ⅠA~ⅠB1 期，肿瘤不超过2 cm）是安全的，其术后妊娠结局是满意的，但是相当一部分患者需要采取辅助生殖技术。

    机器人手术前景好但需前瞻性研究证实

    近年来，机器人手术是近年来出现的一项新技术，相对于普通腹腔镜手术，其具有操作更简单的优点。随着该技术的不断完善，很多医院开始开展机器人宫颈癌根治术，本次SGO 大会上，有几位学者将其与传统宫颈癌根治术进行了比较。Gardner等（摘要号308）回顾性分析了78 例宫颈癌患者手术治疗的。结果，其中45 例接受开腹手术，27 例接受机器人手术，4 例接受腹腔镜手术，初步结果显示，机器人宫颈癌根治术可在保证手术范围的前提下，减少手术出血，缩短住院时间。

    Soliman 等（摘要号303）的报道显示，机器人手术可显著减少住院时间以及静脉止痛药的消耗。

    Lu 等（摘要号307）对既往比较机器人宫颈癌根治术与腹腔镜或者开腹宫颈癌根治术的研究结果（均为回顾性分析，无随机分组前瞻性研究）进行了总结分析，结果显示，与腹腔镜手术组相比，机器人手术组具有相近的围手术期并发症发生率、无瘤生存率和OS率，而术中出血量明显减少。而与开腹手术组相比，机器人手术组具有相近的术中并发症发生率、无瘤生存率和OS 率，而住院时间和术后并发症发生明显减少。研究者认为，现有的证据支持进一步开展机器人宫颈癌根治术，但尚需要进一步的随机分组的前瞻性研究来证实其优越性。

    前哨淋巴结活检对宫颈癌淋巴结转移敏感性较高

    前哨淋巴结活检能发现肿瘤淋巴结转移的第一站，理论上可以指导我们减少区域淋巴结清扫的范围。

    Rob 等报道了其研究结果（摘要号90）。近8 年该中心治疗的372 例早期宫颈癌患者，分为三组（Ⅰ b1 期2 cm和Ⅰb2期并接受新辅助化疗），所有患者开腹后注射99mTc及蓝色染料。

    结果显示，共发现1120枚前哨淋巴结，其中有59 例患者的77 枚前哨淋巴结有肿瘤转移。1120 枚前哨淋巴结中43.6%分布于髂外动静脉区域，42.6%分布于闭孔区域，4.9%分布于髂总分叉及髂总动静脉区域，4.8%分布于骶前区域，剩余4.0%分布于宫旁组织外侧。77 枚转移性前哨淋巴结中，40.3%分布于髂外动静脉区域，42.9%分布于闭孔区域，6.5%分布于髂总分叉及髂总动静脉区域，5.2%分布于骶前区域，剩余5.2%分布于宫旁组织外侧。前哨淋巴结在三组患者中的检出率及同侧检出率见表。

    研究者认为，前哨淋巴结活检对于发现宫颈癌淋巴结转移敏感性较高，可以作为将来个体化手术的一部分。

    Ⅰ期宫颈癌

    盆腔淋巴结转移者是否行根治术存争议

    对于Ⅰ期宫颈癌患者，如果在术中发现盆腔淋巴结转移，是放弃行根治术转而行根治性同步放疗，还是继续行根治术，术后再辅助同步放化疗，一直存在争议。

    Ziebarth 等（摘要号245）对204例计划接受宫颈癌根治术及淋巴清扫术的宫颈癌患者进行了回顾性分析。45 例在术中发现盆腔淋巴结转移的患者中，25 例仍继续行宫颈癌根治术，术后均接受辅助放疗；其余20 例则放弃宫颈癌根治术，仅行淋巴结清扫术，术后予以根治性同步放化疗。结果显示，与同步放化疗组相比，继续手术组总复发率（36% vs. 21%，P=0.44）、局部复发率（16% vs. 5.2%，P=0.36）、远处复发率（20% vs. 16%，P=0.49）均较高，但差异无显着性。根治手术组在无瘤生存期（42.61 个月vs.49.4 个月，P=0.29）和OS（45.6 个月vs. 50.6 个月，P=0.44）方面均较同步放化疗组短，但差异无显着性。研究者认为，对于此类患者应在手术时进行个体化选择，具体哪种治疗方案更好尚有待进一步的研究来评价。

    宫颈癌影像检查

    PET-CT可用于预测预后和淋巴结转移

    PET-CT 影像检查能够在发现占位的同时，根据其放射性摄取值来间接判断占位的性质，近年来其在肿瘤方面的应用越来越广。在宫颈癌方面，以往许多学者主要将其用于适形调强放疗的定位以及复发肿瘤的判断中，本次会议中有两项研究是将其用于术前对于淋巴结转移以及预后的预测。

    Chung 等的研究（摘要号263）对63 例ⅠB~ⅡA 期宫颈癌患者术前行PET-CT检查，测量高代谢肿瘤体积（MTV），结果显示，MTV 与淋巴结转移、宫旁受侵以及肿瘤分期相关。多变量分析结果显示，MTV≥23.4ml（P=0.037）和年龄（P=0.018）是独立的预后影响因素。研究者认为，MTV 可以作为宫颈癌患者术前判断预后的一个指标。

    Lee 等的研究（摘要号264）同样是对ⅠB~ⅡA 期宫颈癌患者术前行PET-CT检查，共入组140例患者，结果显示，33例患者术后病理证实有盆腔淋巴结转移。PET-CT对于发现淋巴结转移的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值以及准确性分别为45.5% 、87.9% 、53.6% 、83.9% 以及77.9%.研究者认为，PET-CT对于预测早期宫颈癌盆腔淋巴结转移的特异性较高，但敏感性较低。

    小结

    从本次会议报道可以看出，目前宫颈癌的治疗在传统治疗模式的基础上，逐渐向个体化的趋势发展，包括保留生育功能的手术，前哨淋巴结技术探讨等等，同时新技术（如机器人手术、PET-CT 诊断等）的引入，为治疗方式的进一步优化提供了很大帮助。