前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）是与前列腺癌相关的一种抗原。它是公认的诊断前列腺癌的较好的肿瘤标志物。前列腺癌在男性所有类型癌中占10%～20%，是男性最常见的癌肿，该病进展缓慢，是威胁50岁以上男性生命的主要癌症，在西方国家占男性死亡率的第二位。流行病学调查表明，随着我国居民生活水平的改善，环境污染的加剧以饮食结构的改变，前列腺癌的发病率日趋上升，已引起临床上的高度重视。美国FDA已批准将PSA检测作为50岁以上男性的普查指标。研究显示，PSA测定在早期诊断前列腺癌上要优于直肠指检。正常男性的PSA值低于4μg/L.

　　1  PSA的表达及生物学性质

　　PSA是Wang等于1979年首先采用免疫沉淀技术从前列腺组织中分离出来的。其主要由前列组织上皮细胞分泌，尿道周围腺体也分泌PSA，但后者很少进入血液。近来研究发现，PSA并非前列腺组织特异性，甲状腺也可分泌PSA【1】。而Kamenov Z等【2】报道在女性的乳腺，卵巢，子宫内膜等组织以及其血清，乳汁和胎儿羊水中都可检测到PSA，并认为PSA与女性体内的类固醇激素尤其是雄激素和孕激素的水平调节密切相关，并推测PSA可能是一种表明正常组织以及肿瘤生长情况的因子。由此可见，PSA并非检测前列腺癌的特异性的指标。

　　无论在正常或是病理状态下，进入血液循环的PSA都很少。PSA在血液中以游离和结合两种形式存在。其中游离PSA（free PSA，f-PSA）只占小部分，结合型（ complexed PSA，c-PSA）占大部分，即与内源性蛋白酶抑制物前列腺癌α1-抗糜蛋白酶（α1- antichymotrysin，ACT）结合成PSA-ACT复合物，以及于另一种蛋白抑制物α2-巨球蛋白（α2-macroglobulin， α2M）结合成PSA-α2M.在精液中，PSA还与C蛋白抑制物构成复合物。

　　PSA为单链糖蛋白，分子量为32～34kD，由237个氨基酸组成。编码PSA的mRNA全长为1729bp.PSA 为一种中性丝氨酸蛋白激酶，有酶的活性，但活性水平较低，能溶解精液中的蛋白质，在精囊包的分裂和精液的液化上发挥生理作用。PSA能刺激前列腺癌细胞产生活性氧，该效应有浓度依赖性，PSA浓度愈高，刺激作用愈明显，而抗PSA抗体可抑制PSA的刺激作用【3】。Filella X 等【4】通过体外研究证实，PSA能明显抑制IL-1β，IL-6以及TNF-α等细胞因子的表达，提示PSA具有免疫调节作用。Sutkowski DM等【5】认为PSA可调节前列腺fibromuscular 细胞生长，其机理是：PSA降解类胰岛素生长因子结合蛋白3（insulin-like growth factor-binding protein-3 ，IGFBP3），后者被降解，类胰岛素生长因子I（insulin-likegrowth factor-I ，IGF-I）从IGF-I- IGFBP3复合物中被释放，游离的IGF-I有促进细胞增殖作用。 PSA基因的表达受P53的调控，研究表明，P53能抑制PSA启动子的活性，前列腺癌患者PSA水平升高是前列腺组织中的P53的表达（或活性）受抑制或P53突变的结果【6】。黄酮类化合物能抑制前列腺癌细胞分泌PSA【7】。而NF-κB能促进PSA的表达。

　　PSA 有五种亚型，其构象也不尽相同。PSA与hK 2（human glandular kallikrein）高度同源。Chadha KC等【8】报道f-PSA，PSA-ACT以及PSA-α2M与T-gel（thiophilic gels）有高度亲和力，可通过T-gel对PSA进行分离纯化。

　　PSA-α2M用免疫学方法检测不到，α2M包裹了PSA，使得PSA上的抗体结合位点被隐蔽，失去了与特异性抗体结合的能力【9】。临床上用放射免疫法测得的PSA实际上为f-PSA和PSA-ACT两部分，这二者之和即为总PSA（total PSA，t-PSA）。f-PSA在血液中的半衰期为110min， 而t-PSA 的半衰期则为2～3d.

　　2  关于PSA的指标

　　2.1  f-PSA/t-PSA

　　当t-PSA在4～10μg/L 时诊断特异性不强，称之为诊断 “灰区”，（diagnostic gray zone），在这一浓度范围内前列腺癌的发病率仅为25%【10】。Vessella RL等【11】进行的多中心实验证实，测定f-PSA/t-PSA能提高前列腺癌诊断的特异性。对297位年龄在50岁及以上的t-PSA在4～10μg/L的男性进行前瞻性研究，并对他们进行前列腺组织活检加以确诊。该研究发现，以0.264作为f-PSA/t-PSA的临界值，可使诊断的特异性达到96%，并减少27.4%的不必要的前列腺组织活检。t-PSA在4～10μg/L时，罹患前列腺癌的可能性为9%～69%，f-PSA所占t-PSA的百分比愈小，罹患该病的概率愈大。当f-PSA/t-PSA的百分值>26%时，罹患前列腺癌的可能性为降至9%；当f-PSA/t-PSA的百分值<10%时，则概率高达69%.Djavan B等【12】认为，当t-PSA在2.5～4μg/L时，如果f-PSA/t-PSA的临界值为41%，则前列腺癌诊断的特异性高达95%.Hammerer P等【13】认为f-PSA/t-PSA在检测前列腺癌患者术后有无复发中有重要价值，当前列腺癌复发时，f-PSA/t-PSA比值升高；而对于未复发者，则未见该比值上升。f-PSA/t-PSA是鉴别前列腺癌与良性前列腺增生的最佳指标【14】，Lein M等通过对前列腺癌组，良性前列腺增生组以及正常对照组的f-PSA/t-PSA进行比较，结果发现前列腺癌组的f-PSA/t-PSA平均值为12.3%，良性前列腺增生组的f-PSA/t-PSA平均值为25.4%，二者之间有显著差异；而良性前列腺增生组与正常对照组的f-PSA/t-PSA值无明显差异。

　　Duraker N等【15】发现女性直肠结肠癌患者f-PSA/t-PSA值显著高于正常对照，认为该指标在诊断女性直肠结肠癌中有一定的临床价值。

　　乳腺癌患者血f-PSA/t-PSA>50%，是正常对照和乳腺良性疾病的5倍以上，在乳腺癌的诊断中有重要价值，其诊断的特异性高达96%【16】。

　　2.2 PSA密度（PSA density ，PSAD）

　　PSAD为单位体积（ml）前列腺中含有的总PSA（ng/ml），其理论依据是正常前列腺上皮细胞产生PSA需要有基质支持来保证正常的形态和功能，正常的前列腺组织和良性前列腺增生遵循这一原则，每增加1g前列腺组织，可增加PSA0.3μg/L.但肿瘤组织不遵循该原则，每克肿瘤组织可使PSA增加3.5μg/L.因而前列腺癌患者PSA水平明显增高。

　　Iwaki H等【17】对102例指检阴性且PSA水平高于4μg/L的男性进行前列腺组织活检，结果显示，活检阳性（前列腺癌）组的PSAD值显著高于活检阴性（非前列腺癌疾病）组，而两组PSA无明显差异。确定PSAD的临界值为0.1，当PSAD<0.1时，不必活检组织，可使活检率降低15.7%.Sasaki R等【18】认为，当t-PSA在4～10μg/L时，PSAD为预测前列腺癌最为敏感的指标，如果PSAD的临界值为0.18，其诊断灵敏度可达92%，特异性可达54%.

　　2.3 PSA速率（PSA velocity，PSAV）

　　PSAV是Carter等于1992年提出的，即用一定时间内的PSA变化率来估计发生前列腺癌的风险。

　　Carter 2年内连续测定PSA，发现PSA变化为前列腺癌组>良性前列腺增生组>正常对照组，而PSAV>0.75μg/L对前列腺癌诊断有很大价值。Ciatto S等【19】研究发现，若以0.75μg/L为临界值，则1648例正常对照中有42例被误诊为前列腺癌，而18例前列腺癌患者中有8例被漏诊。Ciatto S等认为， PSAV的临界值为0.75μg/L时，其诊断特异性为97.5%，灵敏度为55.5%.也有人主张应根据t-PSA的浓度范围制定相应的临界值。Ito K等【20】建议：当t-PSA在1.0～1.9μg/L时，PSAV的临界值为1.2μg/L；当t-PSA在2.0～4.0μg/L时，PSAV的临界值为0.75μg/L.评价PSAV应注意测定方法和正常生理变化的影响，尽管PSAV持续升高可能提示前列腺癌，但为减少这些因素对PSAV的影响，通常建议观测2年以上。

　　2. 4 特定的年龄范围（PSA specific reference range）

　　特定的年龄范围这一概念由Oesterling提出，他发现t-PSA与患者的年龄和前列腺的大小有一定关系，即血t-PSA浓度没年可增加0.04μg/L，并确定了特定的年龄范围，建议t-PSA参考值上限为：40～49岁1.5μg/L，50～59岁2.5μg/L，60～69岁4.5μg/L，70～79岁7.5μg/L，并认为这些数值在所有年龄范围中保持95%的特异性。Saw S等【21】对新家坡人PSA的研究结果与上述结论基本一致，并提出了f-PSA的参考值上限： 30～39岁0.4μg/L，40～49岁0.5μg/L，50～59岁0.5μg/L，60～69岁1.0μg/L，70～79岁1.5μg/L，80～89岁1.6μg/L.而Wolff JM等【22】则不完全赞成Oesterling的观点，通过对204位年龄在60～69岁以及67位年龄在70～76岁的前列腺癌患者PSA分析，结果发现，若按特定的年龄范围进行判定，则56位前列腺癌患者被漏诊，漏诊率达20.6%.Lee SE等【23】通过检测5805位30～79岁的韩国健康男性PSA水平，认为Oesterling的标准不适合非白种人，且年龄对PSA水平的影响并非十分明显，建议不同地域，不同种族建立自己的PSA参考值。

　　3 PSA与疾病

　　PSA主要由前列腺柱状上皮细胞分泌，正常情况下低水平表达，前列腺癌细胞则大量表达PSA，外周血PSA呈高水平。检测血PSA可用于诊断前列腺癌。PSA与慢性前列腺炎的发生密切相关，Ponniah S等【24】证实，慢性前列腺炎患者的CD4T细胞对PSA的增殖反应十分明显，而正常对照组则不明显，从而认为该病是一种自身免疫性疾病，而引起该病的自身抗原就是PSA.Marberger MJ等【25】进行的多中心实验发现，良性前列腺增生患者中发生急性尿潴留的患者，其PSA水平明显高于不发生急性尿潴留组，认为对于良性前列腺增生患者，PSA水平越高，发生急性尿潴留的风险越大。

　　正常女性血循环中有低水平的PSA，当乳腺发生良性或恶性肿瘤时，PSA水平升高。Black MH等【26】发现乳腺癌患者外周血PSA存在的分子形式与乳腺非癌疾病不同，乳腺组织中有高水平的PSA，其PSA水平与乳腺癌危险度呈负相关。不能依靠外周血PSA水平区分乳腺良性与恶性肿瘤，PSA在判断乳腺癌有无复发有一定价值，乳腺癌患者术后PSA水平降低，复发时PSA水平再度升高【27】。

　　4 PSA测定

　　检测PSA常用的标本是血清，原则上应分离血清立即测定。如果不能立即检测，应该低温冻存（-20摄氏度）。Cartledge JJ等【28】 报道，血样室温放置24小时后f-PSA水平下降25%，而f-PSA/t-PSA值降至原来的71%，低温冻存（-20摄氏度）一月后，f-PSA水平仅下降13%.但低温冻存时间不宜过长，Leinonen J等【29】将血清低温冻存2年，发现f-PSA以及f-PSA/t-PSA与采集标本立即测定相比，有很大变化，分析认为是PSA免疫反应性减弱所致。

　　PSA通常用免疫学方法进行测定。国际上强调，在建立总PSA检测方法时，必须采用等克分子（equi-molar），与PSA-ACT和f-PSA反应的多克隆抗体不是等克分子，一般不能用。常用检测方法有：（1）化学发光免疫定量检测，本法采用全自动控制系统，以吖啶酯标记法，微磁性颗粒PSA结合的固相试剂和单抗PSA液相试剂，直接发光进行定量检测的技术；（2）酶标测定法（EIA），通常采用双抗夹心法对f-PSA，c-PSA ，t-PSA进行测定。所采用的抗体为针对PSA上不同表位的单克隆抗体，采用的单克隆抗体不同，可以检测PSA的不同形式；（3）放射免疫测定法（RIA）；（4）免疫放射测定分析（IRMA）；（5）金标记分析，该法具有使用方便，结果易读，反应迅速，准确可靠等特点，是当前国际上最简便理想的诊断方法。适合于各级医院和医疗保健机构对可疑前列腺疾患病人进行PSA检测和对高危人群进行健康普查。

　　5  展望

　　前列腺癌对人类生命威胁极大，且手术后易复发，治疗效果不甚理想。随着对PSA的深入研究，有学者不断尝试从分子免疫学水平来解决前列腺癌的治疗问题。如用放射性同位素标记的抗PSA单克隆抗体来治疗前列腺癌，该单抗进入人体后与癌组织上的PSA特异性结合，利用放射性同位素的生物辐射效应杀伤前列腺癌细胞。但由于抗PSA单抗多为鼠源性而非人源性，进入人体后会引起免疫排斥反应，效果不甚理想。

　　Heiser A等【30】通过分子生物学手段，使编码PSA的mRNA转染树突状细胞，后者表达PSA，树突状细胞作为一种抗原递呈细胞，递呈PSA至T 淋巴细胞，诱导细胞毒性T淋巴细胞反应。活化的淋巴能杀伤分泌PSA的前列腺癌细胞。该实验已在体外获得成功。

　　Terasawa H等【31】改变 PSA的抗原表位3（PSA-3）上的一个氨基酸残基，实验发现：改变后的抗原与MHCI类分子结合力明显强于PSA-3，并能诱导细胞毒性T淋巴细胞产生更强的溶解靶细胞（前列腺癌细胞）作用。Terasawa H等将修饰过的PSA基因（其中编码PSA-3的一个特定氨基酸的碱基发生改变）整合入病毒，制成病毒疫苗，用该病毒疫苗感染动物模型。结果显示：前者与未经修饰的PSA基因制备的病毒疫苗相比，前者显示更强的免疫原性。该疫苗有望应用于人体。