局部治疗对生存的影响

　　局部治疗对总生存率的影响近年来受到越来越多的关注。上世纪最后10年内，两项随机前瞻性临床试验结果以及一项荟萃分析结果显示，在系统性辅助治疗的前提下，放射治疗在减少局部复发事件的同时，可以有效降低系统性转移事件。继1997年British Columbia 15年随访结果在NEJM上发表后，2005年JNCI又发表了该项随机试验的20年随访结果，明确了在一组接受中位11个淋巴结的Ⅰ/Ⅱ级腋窝淋巴结清扫+辅助性化疗的绝经前淋巴结阳性乳腺癌病例中，放射治疗对总生存率可产生影响。

　　复发转移的风险评估

　　复发转移的风险评估对指导辅助性系统性治疗有重要意义。2005年初，在瑞士St. Gallen举行的第9届“早期乳腺癌治疗国际研讨会”上，专家们对St. Gallen 2003乳腺癌辅助治疗指南中的风险因素进行了调整，“激素受体表达”作为治疗选择因素而不再作为风险评价因素，新增“瘤周脉管癌栓与Her-2过度表达”作为风险评价因素。

　　乳腺癌辅助治疗的关键在于判断肿瘤个体的“治疗必要性”与“治疗针对性”两方面。在“治疗必要性”方面，荷兰癌症研究所首先发现的与淋巴结阴性乳腺癌预后相关的76个基因表达谱被寄予很大希望。

　　在2005年第28届圣安东尼奥乳腺癌会议上，Foekens 报告了76个基因表达谱判断淋巴结阴性乳腺癌预后的多中心试验验证结果，共有来自EORTC RBG研究组数家治疗单位的180例淋巴结阴性，未接受过系统性治疗的乳腺癌病例的标本，与中位随访100个月的资料用于验证研究，结果显示，43%的病例经过76个基因谱检测定义为“低风险”，其5年与10年无转移生存率分别为96%和94%，而74%的“非低风险”病例的5年与10年无转移生存率分别为74%和65%.

　　我们从St. Gallen第9届“早期乳腺癌治疗国际研讨会”获知，EORTC-BIG MINDACT临床试验将入组6000例淋巴结阴性乳腺癌患者病理样本，以验证应用76个基因表达谱指导辅助性治疗的可行性，试验设计者希望能使20%~28%的患者避免辅助性化疗。

　　乳腺癌系统性辅助治疗

　　2005年最突出的进展可能是曲妥珠单抗用于在Her-2过度表达乳腺癌的辅助治疗。2005年NEJM发表了NSABP B-31与N9831前瞻性随机临床试验的综合分析结果。3351例Her-2过度表达的可手术乳腺癌患者在手术治疗后，随机接受蒽环类序贯紫杉类方案或相同化疗方案同时或随后开始曲妥珠单抗治疗。中位随访2年的结果显示，应用曲妥珠单抗在无病生存（HR=0.48，P<0.0001）、总生存（HR=0.67， P=0.015）以及无远处转移生存（HR=0.47，P<0.0001）方面有明确优势。研究结果也显示，在蒽环类方案后应用曲妥珠单抗与Ⅲ/Ⅳ度充血性心衰和心源性死亡发生率升高相关（B-31： 对照组0.8%，试验组4.1%； N9831： 对照组0，试验组2.9%）。

　　同一期NEJM还发表了另一项曲妥珠单抗用于辅助治疗的HERA临床试验的部分结果。在HERA试验中，5090例可手术乳腺癌患者在完成手术治疗、辅助化疗与放射治疗后，随机接受观察、1年曲妥珠单抗和2年曲妥珠单抗治疗。中位随访1年的结果显示，与观察组相比，曲妥珠单抗1年组无病生存（HR=0.54，P<0.0001）和无远处转移生存（HR=0.49，P<0.0001）获得显著改善，但是短时间的随访还未发现总生存方面有统计学意义的改善。

　　第28届圣安东尼奥乳腺癌会议上报告的BCIRG 006是另一项有关曲妥珠单抗应用于辅助治疗的重要临床试验，3222例淋巴结阳性或高危淋巴结阴性Her-2过表达原发性乳腺癌患者，随机接受蒽环类序贯紫杉类（AC→T）、蒽环类序贯紫杉类+曲妥珠单抗（AC→TH）或卡铂联合紫杉类+曲妥珠单抗（TCH）辅助治疗。中位随访23个月的初步结果表明，与对照组相比，曲妥珠单抗辅助治疗显著改善了研究组的无病生存（AC→TH组：HR=0.49；TCH组：HR=0.61）。临床相关心脏毒性的分析结果表明，AC→T、AC→TH与TCH 3组心脏事件发生率分别0.95%、2.34%和1.33%，仅AC→T组与AC→TH组存在统计学差异（P=0.016）。而当以左室射血分数下降>10%为指标时，与AC→TH相比，不含蒽环类的TCH方案有明显优势（8%对17.3%，P<0.0001）。

　　以往的研究结果提示，TopoⅡ的过度表达与蒽环类治疗的敏感性有关，BCIRG 006试验在这方面也进行了进一步的研究。研究者应用FISH方法检测了3222例病例中2120例Her-2与TopoⅡ的过度表达情况，并分析其与疗效的关系。结果显示，Her-2与TopoⅡ同时过度表达的病例中（约35%），曲妥珠单抗与含蒽环类方案联合应用可能具有优势，而在Her-2与TopoⅡ无同时过度表达的病例中（约65%），并没有见到同样的趋势。结合蒽环类联合曲妥珠单抗治疗增加心脏毒性的既往结论，BCIRG 006的结果提示，检测TopoⅡ的过表达情况可能有助于选择兼顾疗效与心脏安全性的治疗方案。

　　第28届圣安东尼奥乳腺癌会议上，Soon报告的NSABP-31（AC→T 对AC→TH）试验资料的回顾性分析结果显示，Her-2与 cMyc同时过表达病例在无复发生存方面从AC→TH治疗中获益最大。综合NSABP B-31和Intergroup N9831试验中的2351例Her-2过表达病例资料分析显示，AC→T与AC→TH治疗组间生存率存在差别，应用曲妥珠单抗可以改善4年总生存率（87%对91%，HR=0.67，P=0.015）。但是亚组分析结果显示，曲妥珠单抗治疗的优势仅体现在471例cMyc过表达亚组（HR=0.36，P=0.012），优势在1078例cMyc非过表达亚组中基本消失（HR=0.99，P=0.96）。

　　在辅助内分泌治疗方面，BIG 1-98的初步结果再次表明，与传统的他莫昔芬相比，芳香化酶抑制剂在无病生存方面具有优势。而2005年圣安东尼奥乳腺癌会议上报告的ITA、ARNO95与ABCSG 8试验数据的荟萃分析结果表明，他莫昔芬治疗 2~3年后换用阿那曲唑不但改善了无病生存率（HR=0.59，P<0.001），而且首次以数据支持换用阿那曲唑显著改善总生存率（HR=0.71，P=0.038）。

　　MA.17揭盲后的试验数据分析结果显示，在接受5年他莫昔芬以及随后的1~5年安慰剂治疗后，服用来曲唑仍然能够改善无病生存率（HR=0.31，P<0.0001）、无远处转移生存率（HR=0.28，P=0.002）和总生存率（HR=0.53，P=0.05），以及降低对侧乳腺癌发病率（HR=0.23，P=0.012）。该研究结果提示，完成5年他莫昔芬治疗并经历了一段无治疗状态的激素受体阳性乳腺癌患者，可以通过来曲唑的继续治疗获得生存状态的进一步改善。